Pevonedistat 联合 VXLD 化疗治疗患有复发/难治性 ALL 或淋巴细胞 NHL 的青少年/年轻人

纳入标准：

1. 16-39 岁的男性或女性患者 (AYA)。
2. 患者必须诊断为复发/难治性 ALL（包括诱导失败）或淋巴母细胞性非霍奇金淋巴瘤。
3. 没有已知的预期治疗禁忌症。
4. 先前的蒽环类药物暴露：患者一生中接受的蒽环类药物化疗必须少于 450 mg/m2。 对于累积剂量在 350-450 mg/m2 之间的患者，强烈推荐使用 Zinecard。
5. 自上次使用“VXLD”诱导/再诱导型方案（即蒽环类药物、类固醇、天冬酰胺酶和长春新碱）治疗后至少 3 个月。
6. 对应于 0、1 或 2 和/或 Karnofsky 评分高于 50% 的东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态。

7. 以下参数范围内的临床实验室值（如果在第一次给药前超过 3 天，则重复）：

   1. 白蛋白 > 2.7 克/分升
   2. 总胆红素 ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)。
   3. 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN，
   4. 肌酐清除率 ≥ 50 mL/min；
   5. 在第 1 周期第 1 天给予 pevonedistat 之前，白细胞 (WBC) 计数 < 50,000/µL。注意：羟基脲或白细胞分离术可用于控制循环白血病原始细胞计数水平。 （如适用）

8. 女性患者：

   • 在筛查访问前至少 1 年处于绝经后状态（定义见附录），或者
   • 手术无菌，或

   • 如果他们有生育能力：

     • 同意从签署知情同意书到最后一次服用研究药物（女用和男用避孕套）后 4 个月，同时实施 1 种高效避孕方法和 1 种额外有效（屏障）避孕方法（见附录）不应一起使用），或
     • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。）

9. 男性患者，即使手术绝育（即输精管切除术后状态），他们：

   • 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 4 个月内采取有效的屏障避孕措施（不应同时使用女用和男用避孕套），或
   • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，女性伴侣的日历、排卵、症状热、排卵后方法]戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。）
10. 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，必须给出自愿的书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不会影响未来的医疗护理。

11. 患者必须已经从所有先前抗癌治疗的急性副​​作用中恢复过来：

    • 距离之前的细胞毒性化疗至少 1 周。
    • 颅脊髓照射后至少 4 周
    • 造血干细胞移植 (HSCT) 后至少 4 个月，没有急性移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据。

排除标准：

1. 在任何研究药物首次给药前 2 周内使用任何研究产品进行治疗。
2. 研究者认为可能会干扰研究程序完成的任何严重的医学或精神疾病。
3. 活动性不受控制的感染或严重传染病，定义为研究注册后 48 小时内血培养阳性，研究开始后 48 小时内需要补充氧气或血管加压药。
4. 任何研究药物首次给药前 14 天内的大手术或研究期间的预定手术。
5. 患有非黑色素瘤皮肤癌或任何类型的原位癌的患者如果接受了切除术，则不被排除在外。
6. 不符合#5 中例外情况的患有其他恶性肿瘤的患者被排除在参与试验之外。
7. 与癌症无关的危及生命的疾病。
8. 患有不受控制的凝血病或出血性疾病的患者，被认为与基础疾病无关。
9. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性。
10. 已知乙型肝炎表面抗原血清反应阳性或已知或疑似活动性丙型肝炎感染注意：分离出乙型肝炎核心抗体阳性的患者（即在乙型肝炎表面抗原阴性和乙型肝炎表面抗体阴性的情况下）必须检测不到乙型肝炎病毒载量。 如果丙型肝炎病毒载量检测不到，则丙型肝炎抗体呈阳性的患者可能会被纳入。
11. 已知的肝硬化或严重的既往肝功能损害

12. 已知的心肺疾病定义为：

    • 不稳定型心绞痛；
    • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级；见附录）；
    • 首次给药前 6 个月内发生过心肌梗塞 (MI)（筛选前 6 个月以上患有缺血性心脏病（例如 ACS、MI 和/或血运重建并且没有心脏症状的患者可以入组）；
    • 心肌病;

    • 有临床意义的心律失常：

      1. 多形性心室颤动或尖端扭转型室性心动过速病史，
      2. 永久性心房颤动 [a fib]，定义为连续心房颤动≥ 6 个月，
      3. 持续性纤维性颤动，定义为持续性纤维性纤维颤动持续 > 7 天和/或需要在筛选前 4 周内复律，
      4. 3 级 fib 定义为有症状且医学上无法完全控制，或用设备控制（例如 起搏器），或消融和
      5. 阵发性纤维性颤动或 < Gr 3 纤维性纤维性颤动至少 6 个月的患者允许入组，前提是他们的心率控制在稳定的治疗方案中。
      6. 植入式心律转复除颤器；
      7. 中度至重度主动脉瓣和/或二尖瓣狭窄或其他瓣膜病（持续）；
      8. 需要药物治疗的临床显着肺动脉高压。
13. 不受控制的高血压（即收缩压> 180 mm Hg，舒张压> 95 mm Hg）。
14. 根据机构指南计算的延长率校正 QT (QTc) 间隔 ≥ 500 毫秒。
15. 通过超声心动图或放射性核素血管造影评估，左心室射血分数 (LVEF) < 50%。
16. 已知中度至重度慢性阻塞性肺病、间质性肺病和肺纤维化。
17. 在任何研究药物（羟基脲除外）首次给药前 14 天内，对其他恶性疾病进行全身抗肿瘤治疗或放疗。
18. 处于哺乳期和哺乳期的女性患者，或在筛选期间血清妊娠试验呈阳性或研究药物首次给药前第 1 天尿妊娠试验呈阳性。
19. 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月捐献卵子 (ova) 的女性患者。
20. 打算在本研究过程中或在接受最后一剂研究药物后 4 个月后捐献精子的男性患者。
21. 除了针对白血病的地塞米松治疗外，不允许全身使用皮质类固醇。 允许用于生理替代（例如，肾上腺功能不全）的全身性皮质类固醇。
22. 对 PEG-天冬酰胺酶过敏或因胰腺炎病史不能耐受任何天冬酰胺酶的患者将在没有天冬酰胺酶的情况下继续研究。 对 PEG-天冬酰胺酶有过敏反应的患者可以用 Erwinaze 替代。
23. 已知对多柔比星或长春新碱不耐受。
24. 在入组前已开始方案治疗的患者。 如果作为诊断性腰椎手术的一部分，在研究登记后 72 小时内给予 IT 治疗，患者仍可登记。