Pevonedistat con quimioterapia VXLD para adolescentes/adultos jóvenes con LLA en recaída/resistente al tratamiento o LNH linfoblástico

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos de 16 a 39 años de edad (AYA).
2. Los pacientes deben tener un diagnóstico de LLA recidivante/resistente al tratamiento (incluido el fracaso de la inducción) o linfoma no hodgkiniano linfoblástico.
3. No se conocen contraindicaciones para las terapias previstas.
4. Exposición previa a antraciclinas: los pacientes deben haber tenido menos de 450 mg/m2 de exposición de por vida a la quimioterapia con antraciclinas. Para los pacientes cuya dosis acumulada está entre 350 y 450 mg/m2, se recomienda enfáticamente Zinecard.
5. Al menos 3 meses desde el último tratamiento con un régimen de tipo inducción/reinducción "VXLD" (es decir, antraciclina, esteroide, asparaginasa y vincristina).
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) correspondiente a 0, 1 o 2 y/o puntuación de Karnofsky superior al 50 %.

7. Valores de laboratorio clínico dentro de los siguientes parámetros (repetir si más de 3 días antes de la primera dosis):

   1. Albúmina > 2,7 g/dl
   2. Bilirrubina total ≤ 2,5 x límite superior de la normalidad (LSN).
   3. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN,
   4. Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min;
   5. Recuento de glóbulos blancos (WBC) < 50 000/µl antes de la administración de pevonedistat en el día 1 del ciclo 1. Nota: se puede usar hidroxiurea o leucoféresis para controlar el nivel de recuento de células blásticas leucémicas circulantes. (si es aplicable)

8. Pacientes mujeres que:

   • Son posmenopáusicas (consulte el Apéndice para ver la definición) durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
   • Son estériles quirúrgicamente, O

   • Si están en edad fértil:

     • Aceptar practicar 1 método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método anticonceptivo adicional eficaz (de barrera) (ver Apéndice), al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (condones femeninos y masculinos). no deben usarse juntos), o
     • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).

9. Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

   • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (los condones femenino y masculino no deben usarse juntos), o
   • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).
10. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

11. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos secundarios agudos de todas las terapias anticancerígenas previas:

    • Al menos 1 semana desde la quimioterapia citotóxica previa.
    • Al menos 4 semanas desde la irradiación craneoespinal
    • Al menos 4 meses desde el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) sin evidencia de enfermedad aguda de injerto contra huésped (GVHD).

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio.
2. Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la realización de los procedimientos del estudio.
3. Infección activa no controlada o enfermedad infecciosa grave, definida como hemocultivo positivo dentro de las 48 horas posteriores al registro en el estudio, necesidad de oxígeno suplementario o vasopresores dentro de las 48 horas posteriores al ingreso al estudio.
4. Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio o una cirugía programada durante el período del estudio.
5. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a resección.
6. Los pacientes con otras neoplasias malignas que no cumplan con la excepción en el n. ° 5 están excluidos de participar en el ensayo.
7. Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer.
8. Pacientes con coagulopatía no controlada o trastorno hemorrágico, que no se considere relacionado con la enfermedad subyacente.
9. Seropositivo conocido al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
10. Antígeno de superficie de hepatitis B conocido seropositivo o infección de hepatitis C activa conocida o sospechosa la carga viral. Los pacientes que tienen anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden incluirse si tienen una carga viral de hepatitis C indetectable.
11. Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática preexistente grave

12. Enfermedad cardiopulmonar conocida definida como:

    • angina inestable;
    • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA); consulte el apéndice);
    • Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses previos a la primera dosis (los pacientes que tuvieron una cardiopatía isquémica como (SCA), MI y/o revascularización durante más de 6 meses antes de la selección y que no tengan síntomas cardíacos pueden inscribirse);
    • miocardiopatía;

    • Arritmia clínicamente significativa:

      1. Antecedentes de fibrilación ventricular polimórfica o torsade de pointes,
      2. Fibrilación auricular permanente [fib], definida como fibrilación continua durante ≥ 6 meses,
      3. Fibrilación persistente, definida como fibrilación sostenida que dura > 7 días y/o requiere cardioversión en las 4 semanas previas a la selección,
      4. Grado 3 fibrilación definida como sintomática y controlada médicamente de forma incompleta, o controlada con un dispositivo (p. marcapasos), o ablación y
      5. Los pacientes con fibrilación auricular paroxística o fibrilación < Gr 3 durante un período de al menos 6 meses pueden inscribirse siempre que su tasa se controle con un régimen estable.
      6. Desfibrilador cardioversor implantable;
      7. Estenosis aórtica y/o mitral de moderada a grave u otra valvulopatía (en curso);
      8. Hipertensión pulmonar clínicamente significativa que requiere tratamiento farmacológico.
13. Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg).
14. Intervalo QT corregido de frecuencia prolongada (QTc) ≥ 500 ms, calculado de acuerdo con las pautas institucionales.
15. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % evaluada mediante ecocardiograma o angiografía con radionúclidos.
16. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica de moderada a grave conocida, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar.
17. Terapia antineoplásica sistémica o radioterapia para otras afecciones malignas dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio, excepto la hidroxiurea.
18. Pacientes mujeres que estén amamantando y amamantando o que tengan una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
19. Pacientes de sexo femenino que tengan la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.
20. Pacientes masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.
21. No se permiten corticosteroides sistémicos aparte del tratamiento con dexametasona dirigido a la leucemia. Se permiten los corticosteroides sistémicos utilizados para el reemplazo fisiológico (p. ej., insuficiencia suprarrenal).
22. Los pacientes que son alérgicos a la PEG-asparaginasa o que no pueden tolerar ninguna asparaginasa debido a antecedentes de pancreatitis, se someterán al estudio sin asparaginasa. Se permite la sustitución de Erwinaze en pacientes que hayan tenido una reacción alérgica a la PEG-asparaginasa.
23. Intolerancia conocida a la doxorrubicina o la vincristina.
24. Pacientes que han comenzado la terapia del protocolo antes de la inscripción. El paciente aún puede inscribirse si la terapia de TI se administró dentro de las 72 horas posteriores a la inscripción en el estudio como parte del procedimiento lumbar de diagnóstico.