Pevonedistat s chemoterapií VXLD pro dospívající/mladé dospělé s relabující/refrakterní ALL nebo lymfoblastickou NHL

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku 16-39 let (AYA).
2. Pacienti musí mít diagnózu relabující/refrakterní ALL (včetně selhání indukce) nebo lymfoblastický non-Hodgkinův lymfom.
3. Nejsou známy žádné kontraindikace zamýšlených terapií.
4. Předchozí expozice antracyklinům: Pacienti museli mít celoživotní expozici antracyklinové chemoterapii nižší než 450 mg/m2. U pacientů, jejichž kumulativní dávka je mezi 350-450 mg/m2, se Zinecard důrazně doporučuje.
5. Alespoň 3 měsíce od poslední léčby režimem indukčního/reindukčního typu „VXLD“ (tj. antracyklin, steroid, asparagináza a vinkristin).
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) odpovídající 0, 1 nebo 2 a/nebo Karnofského skóre nad 50 %.

7. Klinické laboratorní hodnoty v rámci následujících parametrů (opakujte, pokud více než 3 dny před první dávkou):

   1. Albumin > 2,7 g/dl
   2. Celkový bilirubin ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN).
   3. alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN,
   4. clearance kreatininu ≥ 50 ml/min;
   5. Počet bílých krvinek (WBC) < 50 000/µl před podáním pevonedistatu v cyklu 1 den 1. Poznámka: Hydroxymočovinu nebo leukaferézu lze použít ke kontrole úrovně počtu cirkulujících leukemických blastů. (pokud existuje)

8. Pacientky, které:

   • jsou postmenopauzální (definice viz příloha) alespoň 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
   • jsou chirurgicky sterilní, NEBO

   • Pokud jsou ve fertilním věku:

     • Souhlasíte s tím, že budete praktikovat 1 vysoce účinnou metodu a 1 další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce (viz příloha), a to současně od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (ženské a mužské kondomy by neměly být používány společně), popř
     • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

9. Pacienti mužského pohlaví, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), kteří:

   • Souhlasíte s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (ženské a mužské kondomy by neměly být používány společně), nebo
   • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
10. Dobrovolný písemný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

11. Pacienti se musí zotavit z akutních vedlejších účinků veškeré předchozí protinádorové léčby:

    • Nejméně 1 týden od předchozí cytotoxické chemoterapie.
    • Minimálně 4 týdny od ozáření kraniospinální
    • Nejméně 4 měsíce od transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) bez známek akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD).

Kritéria vyloučení:

1. Léčba jakýmikoli hodnocenými produkty během 2 týdnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku.
2. Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení postupů studie.
3. Aktivní nekontrolovaná infekce nebo závažné infekční onemocnění, definované jako pozitivní hemokultura do 48 hodin od registrace do studie, potřeba doplňkového kyslíku nebo vazopresorů do 48 hodin od vstupu do studie.
4. Velká operace během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku nebo plánovaná operace během období studie.
5. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili resekci.
6. Pacienti s jinými malignitami, které nesplňují výjimku v č. 5, jsou vyloučeni z účasti ve studii.
7. Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou.
8. Pacienti s nekontrolovanou koagulopatií nebo poruchou krvácivosti, u nichž se předpokládá, že nemají souvislost se základním onemocněním.
9. Známý séropozitivní virus lidské imunodeficience (HIV).
10. Známý séropozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C Poznámka: Pacienti, kteří izolovali pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B (tj. v případě negativního povrchového antigenu hepatitidy B a negativní povrchové protilátky hepatitidy B), musí mít nedetekovatelnou hepatitidu B virová nálož. Pacienti, kteří mají pozitivní protilátky proti hepatitidě C, mohou být zahrnuti, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy C.
11. Známá jaterní cirhóza nebo těžká preexistující porucha jater

12. Známé kardiopulmonální onemocnění definované jako:

    • Nestabilní angina pectoris;
    • Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV; viz příloha);
    • Infarkt myokardu (IM) během 6 měsíců před první dávkou (mohou se zapsat pacienti, kteří měli ischemickou chorobu srdeční, jako je (AKS), IM a/nebo revaskularizaci déle než 6 měsíců před screeningem a kteří jsou bez srdečních příznaků);
    • kardiomyopatie;

    • Klinicky významná arytmie:

      1. Anamnéza polymorfní ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes,
      2. Permanentní fibrilace síní [fib], definovaná jako kontinuální fib po dobu ≥ 6 měsíců,
      3. Perzistentní fib, definovaná jako trvalá fib trvající > 7 dní a/nebo vyžadující kardioverzi během 4 týdnů před screeningem,
      4. Stupeň 3 fib definovaný jako symptomatický a neúplně kontrolovaný lékařsky nebo kontrolovaný pomocí zařízení (např. kardiostimulátor), nebo ablace a
      5. Pacienti s paroxysmálním a fib nebo < Gr 3 a fib po dobu alespoň 6 měsíců mohou být zařazeni za předpokladu, že jejich frekvence je kontrolována na stabilním režimu.
      6. Implantovatelný kardioverter defibrilátor;
      7. Středně těžká až těžká aortální a/nebo mitrální stenóza nebo jiná valvulopatie (probíhající);
      8. Klinicky významná plicní hypertenze vyžadující farmakologickou léčbu.
13. Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg).
14. Prodloužený interval QT (QTc) s korekcí frekvence ≥ 500 ms, vypočtený podle institucionálních směrnic.
15. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiogramu nebo radionuklidové angiografie.
16. Známé středně těžké až těžké chronické obstrukční plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění a plicní fibróza.
17. Systémová antineoplastická terapie nebo radioterapie pro jiné maligní stavy během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku, s výjimkou hydroxymočoviny.
18. Pacientky, které kojí i kojí, nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči 1. den před první dávkou studovaného léku.
19. Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 4 měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).
20. Mužští pacienti, kteří mají v úmyslu darovat sperma během této studie nebo 4 měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).
21. Kromě léčby dexamethasonem zaměřené na leukémii nejsou povoleny žádné systémové kortikosteroidy. Systémové kortikosteroidy používané k fyziologické náhradě (např. adrenální insuficience) jsou povoleny.
22. Pacienti, kteří jsou alergičtí na PEG-asparaginázu nebo kteří netolerují žádnou asparaginázu kvůli anamnéze pankreatitidy, budou pokračovat ve studii bez asparaginázy. Substituce Erwinaze je povolena u pacientů, kteří měli alergickou reakci na PEG-asparaginázu.
23. Známá intolerance na doxorubicin nebo vinkristin.
24. Pacienti, kteří před zařazením zahájili protokolární terapii. Pacient se stále může zapsat, pokud byla IT terapie podána do 72 hodin od zařazení do studie jako součást diagnostického lumbálního postupu.