Pevonedistat z chemioterapią VXLD u młodzieży/młodych dorosłych z nawracającym/opornym na leczenie ALL lub limfoblastycznym NHL

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku 16-39 lat (AYA).
2. Pacjenci muszą mieć rozpoznanie nawrotowej / opornej na leczenie ALL (w tym niepowodzenia indukcji) lub limfoblastycznego chłoniaka nieziarniczego.
3. Brak znanych przeciwwskazań do zamierzonych terapii.
4. Wcześniejsza ekspozycja na antracykliny: Pacjenci musieli mieć mniej niż 450 mg/m2 pc. narażenia na chemioterapię antracyklinami w ciągu całego życia. W przypadku pacjentów, u których dawka skumulowana wynosi od 350 do 450 mg/m2 pc., zdecydowanie zaleca się stosowanie Zinecard.
5. Co najmniej 3 miesiące od ostatniego leczenia schematem indukcyjnym/reindukcyjnym „VXLD” (tj. antracykliną, steroidem, asparaginazą i winkrystyną).
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) odpowiadający 0, 1 lub 2 i/lub wynik Karnofsky'ego powyżej 50%.

7. Kliniczne wartości laboratoryjne w zakresie następujących parametrów (powtórzyć, jeśli więcej niż 3 dni przed pierwszą dawką):

   1. Albumina > 2,7 g/dl
   2. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN).
   3. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN,
   4. klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min;
   5. Liczba białych krwinek (WBC) < 50 000/µl przed podaniem pewonedistatu w 1. dniu cyklu 1. Uwaga: Do kontrolowania liczby krążących białaczkowych komórek blastycznych można zastosować hydroksymocznik lub leukaferezę. (jeśli dotyczy)

8. Pacjentki, które:

   • są po menopauzie (zobacz definicję w załączniku) przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
   • Są chirurgicznie sterylne, LUB

   • Jeśli są w wieku rozrodczym:

     • Wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej metody i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji (patrz Aneks) od momentu podpisania świadomej zgody przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (prezerwatywy dla kobiet i mężczyzn) nie powinny być używane razem), lub
     • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).

9. Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

   • wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem), lub
   • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne dla partnerki] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).
10. Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.

11. Pacjenci musieli wyleczyć się z ostrych skutków ubocznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych:

    • Co najmniej 1 tydzień od wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej.
    • Co najmniej 4 tygodnie od napromieniania czaszkowo-rdzeniowego
    • Co najmniej 4 miesiące od przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) bez objawów ostrej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD).

Kryteria wyłączenia:

1. Leczenie jakimkolwiek badanym produktem w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką jakiegokolwiek badanego leku.
2. Jakakolwiek poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w ukończeniu procedur badania.
3. Aktywna niekontrolowana infekcja lub ciężka choroba zakaźna, zdefiniowana jako dodatni wynik posiewu krwi w ciągu 48 godzin od rejestracji do badania, potrzeba dodatkowego tlenu lub leków wazopresyjnych w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia badania.
4. Poważna operacja w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki dowolnego badanego leku lub zaplanowana operacja w okresie badania.
5. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczani, jeśli przeszli resekcję.
6. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi, którzy nie spełniają wyjątku w punkcie 5, są wykluczeni z udziału w badaniu.
7. Zagrażająca życiu choroba niezwiązana z rakiem.
8. Pacjenci z niekontrolowaną koagulopatią lub skazą krwotoczną uznaną za niezwiązaną z chorobą podstawową.
9. Znany ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) seropozytywny.
10. Znany seropozytywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub rozpoznane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C Uwaga: Pacjenci, u których wyizolowano dodatnie przeciwciała przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (tj. przy ujemnym wyniku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i ujemnym poziomie przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B) muszą mieć niewykrywalne wirusowe zapalenie wątroby typu B miano wirusa. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu C.
11. Rozpoznana marskość wątroby lub istniejące wcześniej ciężkie zaburzenia czynności wątroby

12. Znana choroba krążeniowo-oddechowa zdefiniowana jako:

    • niestabilna dławica piersiowa;
    • zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA; patrz załącznik);
    • zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki (pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, taką jak (ACS), zawał mięśnia sercowego i/lub po rewaskularyzacji dłużej niż 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i którzy nie mają objawów sercowych, mogą zostać włączeni);
    • kardiomiopatia;

    • Klinicznie istotna arytmia:

      1. historia polimorficznego migotania komór lub torsade de pointes,
      2. Utrwalone migotanie przedsionków [a fib], definiowane jako ciągłe migotanie przedsionków przez ≥ 6 miesięcy,
      3. Trwałe fib, definiowane jako utrzymujące się fib trwające > 7 dni i/lub wymagające kardiowersji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym,
      4. Fib stopnia 3 zdefiniowany jako objawowy i niecałkowicie kontrolowany medycznie lub kontrolowany za pomocą urządzenia (np. rozrusznik serca) lub ablacja i
      5. Pacjenci z napadowym fib lub < Gr 3 a fib przez okres co najmniej 6 miesięcy mogą zostać włączeni pod warunkiem, że ich częstość jest kontrolowana za pomocą stabilnego schematu.
      6. Wszczepialny kardiowerter-defibrylator;
      7. Umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki aortalnej i/lub mitralnej lub inna zastawka (w toku);
      8. Klinicznie istotne nadciśnienie płucne wymagające leczenia farmakologicznego.
13. Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg).
14. Wydłużony odstęp QT (QTc) skorygowany o częstość występowania ≥ 500 ms, obliczony zgodnie z wytycznymi instytucji.
15. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% oceniana za pomocą echokardiogramu lub angiografii radioizotopowej.
16. Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, śródmiąższowa choroba płuc i zwłóknienie płuc.
17. Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa lub radioterapia innych nowotworów złośliwych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki dowolnego badanego leku, z wyjątkiem hydroksymocznika.
18. Pacjentki karmiące piersią i karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego lub dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w dniu 1. przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
19. Pacjentki, które zamierzają oddać komórki jajowe (komórki jajowe) w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).
20. Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).
21. Żadne ogólnoustrojowe kortykosteroidy nie są dozwolone poza leczeniem deksametazonem skierowanym na białaczkę. Dozwolone są ogólnoustrojowe kortykosteroidy stosowane w zastępstwie fizjologicznym (np. przy niewydolności kory nadnerczy).
22. Pacjenci, którzy są uczuleni na PEG-asparaginazę lub nie tolerują żadnej asparaginazy z powodu zapalenia trzustki w wywiadzie, zostaną włączeni do badania bez asparaginazy. Zastąpienie Erwinaze jest dozwolone u pacjentów, u których wystąpiła reakcja alergiczna na PEG-asparaginazę.
23. Znana nietolerancja doksorubicyny lub winkrystyny.
24. Pacjenci, którzy rozpoczęli terapię opartą na protokole przed włączeniem do badania. Pacjent nadal może się zapisać, jeśli terapia IT została podana w ciągu 72 godzin od włączenia do badania w ramach procedury diagnostycznej odcinka lędźwiowego.