Pevonedistat com quimioterapia VXLD para adolescentes/adultos jovens com LLA recidivante/refratária ou LNH linfoblástico

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino de 16 a 39 anos de idade (AYA).
2. Os pacientes devem ter um diagnóstico de LLA recidivante/refratária (incluindo falha na indução) ou linfoma não Hodgkin linfoblástico.
3. Não há contra-indicações conhecidas para as terapias pretendidas.
4. Exposição prévia à antraciclina: Os pacientes devem ter tido menos de 450 mg/m2 de exposição vitalícia à quimioterapia com antraciclina. Para pacientes cuja dose cumulativa está entre 350-450 mg/m2, o Zinecard é fortemente recomendado.
5. Pelo menos 3 meses desde o último tratamento com um regime do tipo indução/reindução "VXLD" (isto é, antraciclina, esteroide, asparaginase e vincristina).
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) correspondente a 0, 1 ou 2 e/ou pontuação de Karnofsky acima de 50%.

7. Valores laboratoriais clínicos dentro dos seguintes parâmetros (repetir se mais de 3 dias antes da primeira dose):

   1. Albumina > 2,7 g/dL
   2. Bilirrubina total ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN).
   3. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN,
   4. Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min;
   5. Contagem de glóbulos brancos (WBC) < 50.000/µL antes da administração de pevonedistat no Ciclo 1 Dia 1. Observação: Hidroxiureia ou leucaférese podem ser usados ​​para controlar o nível de contagem de células blásticas leucêmicas circulantes. (se aplicável)

8. Pacientes do sexo feminino que:

   • Estão na pós-menopausa (consulte a definição no Apêndice) por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
   • São cirurgicamente estéreis, OU

   • Se tiverem potencial para engravidar:

     • Concordar em praticar 1 método altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (de barreira) de contracepção (consulte o Apêndice), ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos) ou
     • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção.)

9. Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

   • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos) ou
   • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, sintomas sintotérmicos, métodos pós-ovulação para a parceira] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.)
10. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

11. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos colaterais agudos de todas as terapias anticancerígenas anteriores:

    • Pelo menos 1 semana da quimioterapia citotóxica anterior.
    • Pelo menos 4 semanas a partir da irradiação cranioespinhal
    • Pelo menos 4 meses desde o transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) sem evidência de doença aguda do enxerto contra o hospedeiro (GVHD).

Critério de exclusão:

1. Tratamento com quaisquer produtos experimentais dentro de 2 semanas antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo.
2. Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão dos procedimentos do estudo.
3. Infecção ativa não controlada ou doença infecciosa grave, definida como hemocultura positiva dentro de 48 horas após o registro no estudo, necessidade de oxigênio suplementar ou vasopressores dentro de 48 horas após a entrada no estudo.
4. Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo ou uma cirurgia programada durante o período do estudo.
5. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção.
6. Pacientes com outras malignidades que não atendem à exceção no nº 5 são excluídos da participação no estudo.
7. Doença com risco de vida não relacionada ao câncer.
8. Pacientes com coagulopatia não controlada ou distúrbio hemorrágico, considerados não relacionados à doença subjacente.
9. Conhecido soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
10. Antigénio de superfície de hepatite B conhecido seropositivo ou infecção de hepatite C activa conhecida ou suspeita Nota: Os doentes que isolaram anticorpo nuclear de hepatite B positivo (ou seja, no cenário de antigénio de superfície de hepatite B negativo e anticorpo de superfície de hepatite B negativo) devem ter um vírus de hepatite B indetectável carga viral. Pacientes com anticorpo positivo para hepatite C podem ser incluídos se tiverem carga viral indetectável para hepatite C.
11. Cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente

12. Doença cardiopulmonar conhecida definida como:

    • Angina instável;
    • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV; ver apêndice);
    • Infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da primeira dose (pacientes que tiveram doença isquêmica do coração, como (ACS), MI e/ou revascularização superior a 6 meses antes da triagem e que não apresentam sintomas cardíacos podem se inscrever);
    • Cardiomiopatia;

    • Arritmia clinicamente significativa:

      1. História de fibrilação ventricular polimórfica ou torsade de pointes,
      2. Fibrilação atrial permanente [uma fibrilação], definida como uma fibrilação contínua por ≥ 6 meses,
      3. Uma fibrilação persistente, definida como uma fibrilação sustentada com duração > 7 dias e/ou requerendo cardioversão nas 4 semanas anteriores à triagem,
      4. Grau 3 uma fibrilação definida como sintomática e incompletamente controlada clinicamente ou controlada com dispositivo (p. marca-passo), ou ablação e
      5. Pacientes com a fib paroxística ou < Gr 3 a fib por um período de pelo menos 6 meses podem se inscrever, desde que sua taxa seja controlada em um regime estável.
      6. Desfibrilador cardioversor implementável;
      7. Estenose aórtica e/ou mitral moderada a grave ou outra valvulopatia (em curso);
      8. Hipertensão pulmonar clinicamente significativa que requer terapia farmacológica.
13. Pressão arterial alta não controlada (isto é, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg).
14. Intervalo QT corrigido de frequência prolongada (QTc) ≥ 500 mseg, calculado de acordo com as diretrizes institucionais.
15. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% avaliada por ecocardiograma ou angiografia com radionuclídeos.
16. Conhecida doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave, doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar.
17. Terapia antineoplásica sistêmica ou radioterapia para outras condições malignas dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo, exceto hidroxiureia.
18. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo.
19. Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
20. Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
21. Nenhum corticosteroide sistêmico permitido além do tratamento com dexametasona direcionado à leucemia. Os corticosteroides sistêmicos usados ​​para reposição fisiológica (por exemplo, insuficiência adrenal) são permitidos.
22. Os pacientes que são alérgicos à PEG-asparaginase ou que não toleram qualquer asparaginase devido ao histórico de pancreatite, irão para o estudo sem asparaginase. A substituição de Erwinaze é permitida para pacientes que tiveram uma reação alérgica à PEG-asparaginase.
23. Intolerância conhecida à doxorrubicina ou vincristina.
24. Pacientes que iniciaram a terapia de protocolo antes da inscrição. O paciente ainda pode se inscrever se a terapia IT tiver sido administrada dentro de 72 horas após a inscrição no estudo como parte do procedimento lombar de diagnóstico.