Pevonedistat con chemioterapia VXLD per adolescenti/giovani adulti con LLA recidivante/refrattaria o NHL linfoblastico

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 16 e 39 anni (AYA).
2. I pazienti devono avere una diagnosi di LLA recidivante/refrattaria (compreso il fallimento dell'induzione) o di linfoma linfoblastico non-Hodgkin.
3. Nessuna controindicazione nota alle terapie previste.
4. Precedente esposizione alle antracicline: i pazienti devono aver avuto un'esposizione alla chemioterapia con antracicline nell'arco della vita inferiore a 450 mg/m2. Per i pazienti la cui dose cumulativa è compresa tra 350 e 450 mg/m2, Zinecard è fortemente raccomandato.
5. Almeno 3 mesi dall'ultimo trattamento con un regime di tipo "VXLD" di induzione/reinduzione (ad es. antracicline, steroidi, asparaginasi e vincristina).
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) corrispondente a 0, 1 o 2 e/o punteggio di Karnofsky superiore al 50%.

7. Valori clinici di laboratorio entro i seguenti parametri (ripetere se più di 3 giorni prima della prima dose):

   1. Albumina > 2,7 g/dL
   2. Bilirubina totale ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN).
   3. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN,
   4. Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min;
   5. Conta leucocitaria (WBC) < 50.000/µL prima della somministrazione di pevonedistat il giorno 1 del ciclo 1. Nota: l'idrossiurea o la leucaferesi possono essere utilizzate per controllare il livello della conta dei blasti leucemici circolanti. (se applicabile)

8. Pazienti di sesso femminile che:

   • Sono in postmenopausa (vedi Appendice per la definizione) da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
   • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE

   • Se sono in età fertile:

     • Accetta di praticare 1 metodo altamente efficace e 1 metodo contraccettivo aggiuntivo efficace (di barriera) (vedi Appendice), allo stesso tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio (preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), o
     • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [p. es., il calendario, l'ovulazione, i metodi sintotermici, post-ovulazione], i soli spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)

9. Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato postvasectomia), che:

   • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), o
   • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi di postovulazione per la partner femminile] sospensione, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)
10. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

11. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti collaterali acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali:

    • Almeno 1 settimana dalla precedente chemioterapia citotossica.
    • Almeno 4 settimane dall'irradiazione craniospinale
    • Almeno 4 mesi dal trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza evidenza di malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GVHD).

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 2 settimane prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio.
2. Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento delle procedure dello studio.
3. Infezione attiva incontrollata o malattia infettiva grave, definita come emocoltura positiva entro 48 ore dalla registrazione allo studio, necessità di ossigeno supplementare o vasopressori entro 48 ore dall'ingresso nello studio.
4. Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio o intervento chirurgico programmato durante il periodo di studio.
5. I pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sottoposti a resezione.
6. I pazienti con altri tumori maligni che non soddisfano l'eccezione di cui al punto 5 sono esclusi dalla partecipazione allo studio.
7. Malattia potenzialmente letale non correlata al cancro.
8. Pazienti con coagulopatia incontrollata o disturbi della coagulazione, ritenuti non correlati alla malattia di base.
9. Sieropositivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto.
10. Antigene di superficie dell'epatite B noto sieropositivo o infezione da epatite C attiva nota o sospetta carica virale. I pazienti con anticorpi anti-epatite C positivi possono essere inclusi se hanno una carica virale dell'epatite C non rilevabile.
11. Cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente

12. Malattia cardiopolmonare nota definita come:

    • Angina instabile;
    • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association (NYHA) Classe III o IV; vedere appendice);
    • Infarto miocardico (IM) entro 6 mesi prima della prima dose (i pazienti che avevano una cardiopatia ischemica come (ACS), IM e/o rivascolarizzazione superiore a 6 mesi prima dello screening e che sono senza sintomi cardiaci possono arruolarsi);
    • Cardiomiopatia;

    • Aritmia clinicamente significativa:

      1. Storia di fibrillazione ventricolare polimorfa o torsione di punta,
      2. Fibrillazione atriale permanente [fib], definita come fibrillazione atriale continua per ≥ 6 mesi,
      3. Fib persistente, definita come fibrillazione sostenuta che dura > 7 giorni e/o richiede cardioversione nelle 4 settimane precedenti lo screening,
      4. Grado 3 una fibrillazione atriale definita come sintomatica e non completamente controllata dal punto di vista medico o controllata con dispositivo (ad es. pacemaker), o ablazione e
      5. I pazienti con fibrillazione atriale parossistica o <Gr 3 fibrillazione atriale per un periodo di almeno 6 mesi possono arruolarsi a condizione che la loro frequenza sia controllata con un regime stabile.
      6. Defibrillatore cardioverter impiantabile;
      7. Stenosi aortica e/o mitralica da moderata a grave o altra valvulopatia (in corso);
      8. Ipertensione polmonare clinicamente significativa che richiede terapia farmacologica.
13. Ipertensione incontrollata (ossia, pressione arteriosa sistolica > 180 mm Hg, pressione arteriosa diastolica > 95 mm Hg).
14. Intervallo QT (QTc) con correzione della frequenza prolungata ≥ 500 msec, calcolato secondo le linee guida istituzionali.
15. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% valutata mediante ecocardiogramma o angiografia con radionuclidi.
16. Malattia polmonare ostruttiva cronica da moderata a grave, malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare note.
17. Terapia antineoplastica sistemica o radioterapia per altre condizioni maligne entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio, ad eccezione dell'idrossiurea.
18. Pazienti di sesso femminile che sono sia in allattamento che in allattamento o che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
19. Pazienti di sesso femminile che intendono donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
20. Pazienti di sesso maschile che intendono donare sperma durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
21. Non sono consentiti corticosteroidi sistemici a parte il trattamento con desametasone diretto alla leucemia. Sono consentiti i corticosteroidi sistemici utilizzati per la sostituzione fisiologica (ad esempio, insufficienza surrenalica).
22. I pazienti che sono allergici alla PEG-asparaginasi o che non possono tollerare alcuna asparaginasi a causa della storia di pancreatite, continueranno lo studio senza asparaginasi. La sostituzione con Erwinaze è consentita per i pazienti che hanno avuto una reazione allergica alla PEG-asparaginasi.
23. Intolleranza nota alla doxorubicina o alla vincristina.
24. Pazienti che hanno iniziato la terapia del protocollo prima dell'arruolamento. Il paziente può ancora iscriversi se la terapia IT è stata somministrata entro 72 ore dall'arruolamento nello studio come parte della procedura diagnostica lombare.