Певонедистат с химиотерапией VXLD для подростков/молодых взрослых с рецидивирующим/рефрактерным ОЛЛ или лимфобластной НХЛ

Критерии включения:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте 16–39 лет (AYA).
2. Пациенты должны иметь диагноз рецидивирующего/рефрактерного ОЛЛ (включая неудачу индукции) или лимфобластной неходжкинской лимфомы.
3. Нет известных противопоказаний к предполагаемой терапии.
4. Предшествующее воздействие антрациклина: пациенты должны иметь менее 450 мг/м2 химиотерапии антрациклином в течение жизни. Пациентам, кумулятивная доза которых составляет 350–450 мг/м2, настоятельно рекомендуется Зинекард.
5. Не менее 3 месяцев с момента последнего лечения по схеме индукционного/реиндукционного типа «VXLD» (т. е. антрациклин, стероид, аспарагиназа и винкристин).
6. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) соответствует 0, 1 или 2 и/или баллу Карновского выше 50%.

7. Клинико-лабораторные значения в пределах следующих параметров (повторить, если более чем за 3 дня до первой дозы):

   1. Альбумин > 2,7 г/дл
   2. Общий билирубин ≤ 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
   3. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН,
   4. Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин;
   5. Количество лейкоцитов < 50 000/мкл перед введением певонедистата в цикл 1, день 1. Примечание. Гидроксимочевина или лейкаферез могут использоваться для контроля уровня циркулирующих лейкемических бластных клеток. (если это применимо)

8. Пациенты женского пола, которые:

   • Находится в постменопаузе (определение см. в Приложении) в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
   • Хирургически стерильны, ИЛИ

   • Если они детородного возраста:

     • Согласен применять 1 высокоэффективный метод и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции (см. Приложение) одновременно с момента подписания информированного согласия до 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (женский и мужской презервативы). не следует использовать вместе) или
     • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарные, овуляционные, симптотермальные, постовуляционные методы] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)

9. Пациенты мужского пола, даже после хирургической стерилизации (т. е. после вазэктомии), которые:

   • Согласитесь практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (женские и мужские презервативы не должны использоваться вместе), или
   • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)
10. Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

11. Пациенты должны оправиться от острых побочных эффектов всей предшествующей противоопухолевой терапии:

    • Не менее 1 недели после предшествующей цитотоксической химиотерапии.
    • Не менее 4 недель после краниоспинального облучения
    • Не менее 4 месяцев после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) без признаков острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

Критерий исключения:

1. Лечение любыми исследуемыми продуктами в течение 2 недель до первой дозы любого исследуемого препарата.
2. Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению процедур исследования.
3. Активная неконтролируемая инфекция или тяжелое инфекционное заболевание, определяемое как положительная культура крови в течение 48 часов после регистрации в исследовании, потребность в дополнительном кислороде или вазопрессорах в течение 48 часов после включения в исследование.
4. Серьезная операция в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата или плановая операция в течение периода исследования.
5. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись резекции.
6. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями, не подпадающие под исключение в № 5, исключаются из участия в исследовании.
7. Опасное для жизни заболевание, не связанное с раком.
8. Пациенты с неконтролируемой коагулопатией или нарушениями свертываемости крови, не связанными с основным заболеванием.
9. Известный серопозитивный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
10. Известный серопозитивный поверхностный антиген гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С вирусная нагрузка. Пациенты с положительными антителами к гепатиту С могут быть включены, если у них неопределяемая вирусная нагрузка гепатита С.
11. Известный цирроз печени или тяжелая ранее существовавшая печеночная недостаточность

12. Известное сердечно-легочное заболевание, определяемое как:

    • Нестабильная стенокардия;
    • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); см. приложение);
    • Инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до введения первой дозы (могут быть зачислены пациенты с ишемической болезнью сердца, такой как (ОКС), ИМ и/или реваскуляризация, более чем за 6 месяцев до скрининга и без сердечных симптомов);
    • кардиомиопатия;

    • Клинически значимая аритмия:

      1. История полиморфной фибрилляции желудочков или torsade de pointes,
      2. Постоянная фибрилляция предсердий [фибрилляция], определяемая как непрерывная фибрилляция в течение ≥ 6 месяцев,
      3. Стойкая фибрилляция, определяемая как устойчивая фибрилляция, продолжающаяся > 7 дней и/или требующая кардиоверсии в течение 4 недель до скрининга,
      4. Фиб 3 степени определяется как симптоматическая и не полностью контролируемая с медицинской точки зрения или контролируемая с помощью устройства (например, кардиостимулятор), или абляцию и
      5. Пациенты с пароксизмальной формой аритмии или фибрилляцией менее Гр 3 в течение периода не менее 6 месяцев допускаются к включению в исследование при условии, что их частота контролируется на стабильном режиме.
      6. Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор;
      7. Умеренный или тяжелый аортальный и/или митральный стеноз или другая вальвулопатия (в настоящее время);
      8. Клинически значимая легочная гипертензия, требующая фармакологической терапии.
13. Неконтролируемое высокое кровяное давление (т. е. систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.).
14. Удлиненный интервал QT (QTc) с поправкой на частоту ≥ 500 мсек, рассчитанный в соответствии с установленными рекомендациями.
15. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиограммы или радионуклидной ангиографии.
16. Известное хроническое обструктивное заболевание легких средней и тяжелой степени, интерстициальное заболевание легких и легочный фиброз.
17. Системная противоопухолевая терапия или лучевая терапия других злокачественных состояний в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата, кроме гидроксимочевины.
18. Пациенты женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью, или имеют положительный тест на беременность в сыворотке крови в период скрининга или положительный тест мочи на беременность в 1-й день перед первой дозой исследуемого препарата.
19. Пациентки женского пола, которые намереваются стать донорами яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
20. Пациенты мужского пола, которые намерены стать донорами спермы в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
21. Никакие системные кортикостероиды не допускаются, кроме лечения дексаметазоном, направленного на лейкемию. Разрешены системные кортикостероиды, используемые для физиологического замещения (например, при надпочечниковой недостаточности).
22. Пациенты с аллергией на ПЭГ-аспарагиназу или с непереносимостью какой-либо аспарагиназы из-за панкреатита в анамнезе будут продолжать исследование без аспарагиназы. Замена на Эрвиназе разрешена пациентам, у которых наблюдалась аллергическая реакция на ПЭГ-аспарагиназу.
23. Известная непереносимость доксорубицина или винкристина.
24. Пациенты, начавшие протокольную терапию до включения в исследование. Пациент по-прежнему может быть включен в исследование, если ИТ-терапия проводилась в течение 72 часов после включения в исследование в рамках диагностической процедуры на поясничном отделе.