Pevonedistat met VXLD-chemotherapie voor adolescenten/jongvolwassenen met recidiverende/refractaire ALL of lymfoblastische NHL

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 16-39 jaar (AYA).
2. Patiënten moeten een diagnose hebben van recidiverend/refractair ALL (inclusief inductiefalen) of lymfoblastisch non-hodgkinlymfoom.
3. Geen bekende contra-indicaties voor beoogde therapieën.
4. Eerdere blootstelling aan anthracycline: Patiënten moeten minder dan 450 mg/m2 levenslange blootstelling aan anthracycline-chemotherapie hebben gehad. Voor patiënten met een cumulatieve dosis tussen 350-450 mg/m2 wordt Zinecard sterk aanbevolen.
5. Ten minste 3 maanden sinds de laatste behandeling met een regime van het type "VXLD" inductie/herinductie (d.w.z. anthracycline, steroïde, asparaginase en vincristine).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus die overeenkomt met 0, 1 of 2 en/of Karnofsky-score boven de 50%.

7. Klinische laboratoriumwaarden binnen de volgende parameters (herhalen indien meer dan 3 dagen vóór de eerste dosis):

   1. Albumine > 2,7 g/dL
   2. Totaal bilirubine ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN).
   3. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN,
   4. Creatinineklaring ≥ 50 ml/min;
   5. Aantal witte bloedcellen (WBC) < 50.000/µL vóór toediening van pevonedistat op dag 1 van cyclus 1. Opmerking: Hydroxyurea of ​​leukaferese kunnen worden gebruikt om het aantal circulerende leukemische blastcellen onder controle te houden. (indien toepasselijk)

8. Vrouwelijke patiënten die:

   • Postmenopauzaal bent (zie bijlage voor definitie) gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
   • Zijn chirurgisch steriel, OF

   • Als ze zwanger kunnen worden:

     • Spreek af om tegelijkertijd 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode van anticonceptie (zie bijlage) toe te passen vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot en met 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (vrouwen- en mannencondooms). mogen niet samen worden gebruikt), of
     • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. Kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)

9. Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (dwz status na vasectomie), die:

   • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (condooms voor vrouwen en mannen mogen niet samen worden gebruikt), of
   • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)
10. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.

11. Patiënten moeten hersteld zijn van de acute bijwerkingen van alle eerdere antikankertherapieën:

    • Minstens 1 week na eerdere cytotoxische chemotherapie.
    • Minstens 4 weken na craniospinale bestraling
    • Ten minste 4 maanden na hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) zonder bewijs van acute graft-versus-hostziekte (GVHD).

Uitsluitingscriteria:

1. Behandeling met eventuele onderzoeksproducten binnen 2 weken vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel.
2. Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de studieprocedures zou kunnen verstoren.
3. Actieve ongecontroleerde infectie of ernstige infectieziekte, gedefinieerd als een positieve bloedkweek binnen 48 uur na registratie van het onderzoek, behoefte aan aanvullende zuurstof of vasopressoren binnen 48 uur na aanvang van het onderzoek.
4. Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een studiegeneesmiddel of een geplande operatie tijdens de studieperiode.
5. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een resectie hebben ondergaan.
6. Patiënten met andere maligniteiten die niet voldoen aan de uitzondering in #5 worden uitgesloten van deelname aan de studie.
7. Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker.
8. Patiënten met ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis, geacht niet gerelateerd te zijn aan de onderliggende ziekte.
9. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) seropositief.
10. Bekende hepatitis B-oppervlakteantigeen seropositieve of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie Opmerking: patiënten die een positief hepatitis B-kernantilichaam hebben geïsoleerd (dwz in de setting van negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatieve hepatitis B-oppervlakte-antilichaam) moeten een ondetecteerbare hepatitis B hebben virale belasting. Patiënten met positieve hepatitis C-antilichamen kunnen worden opgenomen als ze een niet-detecteerbare hepatitis C-virale lading hebben.
11. Bekende levercirrose of ernstige reeds bestaande leverfunctiestoornis

12. Bekende cardiopulmonale ziekte gedefinieerd als:

    • Instabiele angina;
    • Congestief hartfalen (New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV; zie bijlage);
    • Myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis (patiënten met een ischemische hartziekte zoals een (ACS), MI en/of revascularisatie meer dan 6 maanden vóór de screening en die geen hartsymptomen hebben, kunnen worden ingeschreven);
    • Cardiomyopathie;

    • Klinisch significante aritmie:

      1. Geschiedenis van polymorfe ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes,
      2. Permanent atriumfibrilleren [a fib], gedefinieerd als continu atriumfibrilleren gedurende ≥ 6 maanden,
      3. Aanhoudende fib, gedefinieerd als een aanhoudende fib die > 7 dagen aanhoudt en/of cardioversie vereist in de 4 weken voorafgaand aan de screening,
      4. Graad 3 een fib gedefinieerd als symptomatisch en onvolledig medisch onder controle te krijgen, of onder controle te krijgen met een hulpmiddel (bijv. pacemaker), of ablatie en
      5. Patiënten met paroxysmale a fib of < Gr 3 a fib gedurende een periode van ten minste 6 maanden mogen worden ingeschreven, op voorwaarde dat hun frequentie onder controle wordt gehouden met een stabiel regime.
      6. Implanteerbare cardioverter-defibrillator;
      7. Matige tot ernstige aorta- en/of mitralisstenose of andere valvulopathie (aanhoudend);
      8. Klinisch significante pulmonale hypertensie die farmacologische therapie vereist.
13. Ongecontroleerde hoge bloeddruk (dwz systolische bloeddruk > 180 mm Hg, diastolische bloeddruk > 95 mm Hg).
14. Verlengd frequentiegecorrigeerd QT (QTc)-interval ≥ 500 msec, berekend volgens de richtlijnen van de instelling.
15. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals beoordeeld door echocardiogram of radionuclide-angiografie.
16. Bekende matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte en longfibrose.
17. Systemische antineoplastische therapie of radiotherapie voor andere kwaadaardige aandoeningen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel, behalve hydroxyurea.
18. Vrouwelijke patiënten die zowel borstvoeding geven als borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op dag 1 vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
19. Vrouwelijke patiënten die van plan zijn eicellen (eicellen) te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
20. Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
21. Geen systemische corticosteroïden toegestaan ​​behalve dexamethasonbehandeling gericht tegen leukemie. Systemische corticosteroïden die worden gebruikt voor fysiologische vervanging (bijvoorbeeld bijnierinsufficiëntie) zijn toegestaan.
22. Patiënten die allergisch zijn voor PEG-asparaginase of die geen asparaginase kunnen verdragen vanwege een voorgeschiedenis van pancreatitis, gaan zonder asparaginase op studie. Vervanging van Erwinaze is toegestaan ​​bij patiënten die allergisch reageren op PEG-asparaginase.
23. Bekende intolerantie voor doxorubicine of vincristine.
24. Patiënten die zijn gestart met protocoltherapie voorafgaand aan inschrijving. Patiënt kan nog steeds worden ingeschreven als IT-therapie binnen 72 uur na inschrijving voor het onderzoek is gegeven als onderdeel van de diagnostische lumbale procedure.