Pevonedistat med VXLD-kemoterapi för ungdomar/unga vuxna med återfall/refraktär ALL eller lymfoblastisk NHL

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter 16-39 år (AYA).
2. Patienter måste ha diagnosen ett återfall/refraktärt ALL (inklusive induktionssvikt) eller lymfoblastiskt non-hodgkin lymfom.
3. Inga kända kontraindikationer för avsedda behandlingar.
4. Tidigare antracyklinexponering: Patienterna måste ha haft mindre än 450 mg/m2 livstidsexponering av antracyklinkemoterapi. För patienter vars kumulativa dos är mellan 350-450 mg/m2 rekommenderas Zinecard starkt.
5. Minst 3 månader sedan den senaste behandlingen med en "VXLD" induktions-/återinduktionstyp (dvs antracyklin, steroid, asparaginas och vinkristin).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus motsvarande 0, 1 eller 2 och/eller Karnofsky-poäng över 50 %.

7. Kliniska laboratorievärden inom följande parametrar (upprepa om mer än 3 dagar före den första dosen):

   1. Albumin > 2,7 g/dL
   2. Totalt bilirubin ≤ 2,5 x övre normalgräns (ULN).
   3. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 × ULN,
   4. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min;
   5. Antal vita blodkroppar (WBC) < 50 000/µL före administrering av pevonedistat på cykel 1 dag 1. Obs: Hydroxyurea eller leukaferes kan användas för att kontrollera nivån av cirkulerande leukemiblastceller. (om tillämpligt)

8. Kvinnliga patienter som:

   • Är postmenopausala (se bilaga för definition) i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
   • Är kirurgiskt sterila, ELLER

   • Om de är i fertil ålder:

     • Gå med på att praktisera 1 mycket effektiv metod och 1 ytterligare effektiv (barriär) preventivmetod (se bilaga) samtidigt från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män). bör inte användas tillsammans), eller
     • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel.)

9. Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (dvs status postvasektomi), som:

   • Gå med på att använda effektiva barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), eller
   • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmetoder.)
10. Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före genomförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.

11. Patienterna måste ha återhämtat sig från de akuta biverkningarna av all tidigare anticancerterapi:

    • Minst 1 vecka efter föregående cytotoxisk kemoterapi.
    • Minst 4 veckor från kraniospinal bestrålning
    • Minst 4 månader sedan hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) utan tecken på akut graft vs host disease (GVHD).

Exklusions kriterier:

1. Behandling med eventuella prövningsprodukter inom 2 veckor före den första dosen av något studieläkemedel.
2. Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av studieprocedurer.
3. Aktiv okontrollerad infektion eller allvarlig infektionssjukdom, definierad som positiv blododling inom 48 timmar efter studieregistrering, behov av extra syre eller vasopressorer inom 48 timmar från studiestart.
4. Större operation inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel eller en planerad operation under studieperioden.
5. Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ är inte uteslutna om de har genomgått resektion.
6. Patienter med andra maligniteter som inte uppfyller undantaget i # 5 är uteslutna från att delta i prövningen.
7. Livshotande sjukdom som inte är relaterad till cancer.
8. Patienter med okontrollerad koagulopati eller blödningsrubbning, som inte anses vara relaterade till underliggande sjukdom.
9. Känt humant immunbristvirus (HIV) seropositivt.
10. Känd hepatit B-ytantigen seropositiv eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion Obs: Patienter som har isolerad positiv hepatit B-kärnantikropp (dvs. i en miljö med negativ hepatit B-ytantigen och negativ hepatit B-ytaantikropp) måste ha en odetekterbar hepatit B viral belastning. Patienter som har positiv hepatit C-antikropp kan inkluderas om de har en odetekterbar virusmängd för hepatit C.
11. Känd levercirros eller allvarlig redan existerande leverfunktionsnedsättning

12. Känd hjärt- och lungsjukdom definierad som:

    • Instabil angina;
    • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV; se bilaga);
    • Myokardinfarkt (MI) inom 6 månader före första dosen (patienter som hade ischemisk hjärtsjukdom såsom (ACS), MI och/eller revaskularisering mer än 6 månader före screening och som inte har hjärtsymtom kan registreras);
    • Kardiomyopati;

    • Kliniskt signifikant arytmi:

      1. Historik av polymorft ventrikelflimmer eller torsade de pointes,
      2. Permanent förmaksflimmer [en fib], definierad som kontinuerlig fib i ≥ 6 månader,
      3. Ihållande fib, definierad som ihållande fib som varar > 7 dagar och/eller kräver elkonvertering under de 4 veckorna före screening,
      4. Grad 3 en fib definierad som symtomatisk och ofullständigt kontrollerad medicinskt, eller kontrollerad med enhet (t.ex. pacemaker), eller ablation och
      5. Patienter med paroxysmal fib eller < Gr 3 a fib under en period av minst 6 månader tillåts inskrivas under förutsättning att deras frekvens kontrolleras på en stabil regim.
      6. Implanterbar cardioverter-defibrillator;
      7. Måttlig till svår aorta- och/eller mitralisstenos eller annan valvulopati (pågående);
      8. Kliniskt signifikant pulmonell hypertension som kräver farmakologisk terapi.
13. Okontrollerat högt blodtryck (dvs. systoliskt blodtryck > 180 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 95 mm Hg).
14. Förlängt frekvenskorrigerat QT (QTc)-intervall ≥ 500 msek, beräknat enligt institutionella riktlinjer.
15. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % bedömd med ekokardiogram eller radionuklidangiografi.
16. Känd måttlig till svår kronisk obstruktiv lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom och lungfibros.
17. Systemisk antineoplastisk behandling eller strålbehandling för andra maligna tillstånd inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel, förutom hydroxiurea.
18. Kvinnliga patienter som både ammar och ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningperioden eller ett positivt uringraviditetstest på dag 1 före första dosen av studieläkemedlet.
19. Kvinnliga patienter som avser att donera ägg (ägg) under denna studie eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
20. Manliga patienter som avser att donera spermier under loppet av denna studie eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
21. Inga systemiska kortikosteroider tillåtna förutom dexametasonbehandling riktad mot leukemi. Systemiska kortikosteroider som används för fysiologisk ersättning (t.ex. binjurebarksvikt) är tillåtna.
22. Patienter som är allergiska mot PEG-asparaginas eller som inte kan tolerera något asparaginas på grund av anamnes på pankreatit, kommer att studera utan asparaginas. Ersättning av Erwinaze är tillåten för patienter som haft en allergisk reaktion mot PEG-asparaginas.
23. Känd intolerans mot doxorubicin eller vinkristin.
24. Patienter som har påbörjat protokollbehandling före inskrivningen. Patienten kan fortfarande anmäla sig om IT-terapi gavs inom 72 timmar efter studieregistreringen som en del av det diagnostiska ländryggsförfarandet.