Pevonedistat med VXLD kemoterapi til unge/unge voksne med recidiverende/refraktær ALL eller lymfoblastisk NHL

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen 16-39 år (AYA).
2. Patienter skal have en diagnose af et recidiverende/refraktært ALL (inklusive induktionssvigt) eller lymfoblastisk non-hodgkin lymfom.
3. Ingen kendte kontraindikationer til påtænkte behandlinger.
4. Tidligere antracyklineksponering: Patienterne skal have haft mindre end 450 mg/m2 livstidseksponering for antracyklin kemoterapi. Til patienter, hvis kumulative dosis er mellem 350-450 mg/m2, anbefales Zinecard kraftigt.
5. Mindst 3 måneder siden sidste behandling med et "VXLD"-induktions-/re-induktionsregime (dvs. antracyklin, steroid, asparaginase og vincristin).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus svarende til 0, 1 eller 2 og/eller Karnofsky-score over 50 %.

7. Kliniske laboratorieværdier inden for følgende parametre (gentag hvis mere end 3 dage før den første dosis):

   1. Albumin > 2,7 g/dL
   2. Total bilirubin ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN).
   3. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN,
   4. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min;
   5. Antal hvide blodlegemer (WBC) < 50.000/µL før administration af pevonedistat på cyklus 1 dag 1. Bemærk: Hydroxyurea eller leukaferese kan bruges til at kontrollere niveauet af cirkulerende leukæmi-blastcelletal. (hvis relevant)

8. Kvindelige patienter, der:

   • Er postmenopausale (se bilag for definition) i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
   • Er kirurgisk sterile, ELLER

   • Hvis de er i den fødedygtige alder:

     • Accepter at praktisere 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode (se appendiks) på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen), eller
     • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)

9. Mandlige patienter, selv om de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), som:

   • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen), eller
   • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)
10. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af patienten uden at det berører fremtidig lægebehandling.

11. Patienter skal være kommet sig over de akutte bivirkninger af al tidligere kræftbehandling:

    • Mindst 1 uge efter forudgående cytotoksisk kemoterapi.
    • Mindst 4 uger fra kraniospinal bestråling
    • Mindst 4 måneder siden hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) uden tegn på akut graft vs host sygdom (GVHD).

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med eventuelle forsøgsprodukter inden for 2 uger før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel.
2. Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsesprocedurer.
3. Aktiv ukontrolleret infektion eller alvorlig infektionssygdom, defineret som positiv blodkultur inden for 48 timer efter undersøgelsesregistrering, behov for supplerende ilt eller vasopressorer inden for 48 timer efter undersøgelsens start.
4. Større operation inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel eller en planlagt operation i undersøgelsesperioden.
5. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået resektion.
6. Patienter med andre maligne sygdomme, der ikke opfylder undtagelsen i # 5, er udelukket fra at deltage i forsøget.
7. Livstruende sygdom uden relation til kræft.
8. Patienter med ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse, som ikke anses for at være relateret til underliggende sygdom.
9. Kendt human immundefektvirus (HIV) seropositiv.
10. Kendt hepatitis B-overfladeantigen seropositivt eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C-infektion Bemærk: Patienter, der har isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof (dvs. i omgivelserne med negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-overfladeantistof), skal have en ikke-detekterbar hepatitis B viral belastning. Patienter, der har positivt hepatitis C-antistof, kan inkluderes, hvis de har en upåviselig hepatitis C-virusbelastning.
11. Kendt levercirrose eller alvorlig eksisterende leverinsufficiens

12. Kendt hjerte-lungesygdom defineret som:

    • Ustabil angina;
    • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV; se bilag);
    • Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før første dosis (patienter, der havde iskæmisk hjertesygdom såsom (ACS), MI og/eller revaskularisering mere end 6 måneder før screening, og som er uden hjertesymptomer, kan tilmeldes);
    • Kardiomyopati;

    • Klinisk signifikant arytmi:

      1. Anamnese med polymorf ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes,
      2. Permanent atrieflimren [en fib], defineret som kontinuerlig fib i ≥ 6 måneder,
      3. Vedvarende fib, defineret som vedvarende fib, der varer > 7 dage og/eller kræver cardioversion i de 4 uger før screening,
      4. Grad 3 a fib defineret som symptomatisk og ufuldstændigt kontrolleret medicinsk eller kontrolleret med udstyr (f.eks. pacemaker), eller ablation og
      5. Patienter med paroxysmal a fib eller < Gr 3 a fib i en periode på mindst 6 måneder har tilladelse til at indskrive, forudsat at deres frekvens er kontrolleret på et stabilt regime.
      6. Implanterbar cardioverter defibrillator;
      7. Moderat til svær aorta- og/eller mitralstenose eller anden valvulopati (igangværende);
      8. Klinisk signifikant pulmonal hypertension, der kræver farmakologisk behandling.
13. Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk > 180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg).
14. Forlænget hastighedskorrigeret QT (QTc) interval ≥ 500 msek, beregnet i henhold til institutionelle retningslinjer.
15. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % vurderet ved ekkokardiogram eller radionuklidangiografi.
16. Kendt moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom og lungefibrose.
17. Systemisk antineoplastisk behandling eller strålebehandling for andre maligne tilstande inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel, undtagen hydroxyurinstof.
18. Kvindelige patienter, der både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
19. Kvindelige patienter, der har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
20. Mandlige patienter, som har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
21. Ingen systemiske kortikosteroider tilladt bortset fra dexamethasonbehandling rettet mod leukæmi. Systemiske kortikosteroider anvendt til fysiologisk erstatning (f.eks. binyrebarkinsufficiens) er tilladt.
22. Patienter, der er allergiske over for PEG-asparaginase, eller som ikke kan tolerere nogen asparaginase på grund af en historie med pancreatitis, vil gå på undersøgelse uden asparaginase. Substitution for Erwinaze er tilladt for patienter, der havde en allergisk reaktion på PEG-asparaginase.
23. Kendt intolerance over for doxorubicin eller vincristin.
24. Patienter, der har startet protokolbehandling før indskrivning. Patienten kan stadig tilmeldes, hvis IT-terapi blev givet inden for 72 timer efter tilmelding til undersøgelsen som en del af den diagnostiske lændeprocedure.