Pevonedistat med VXLD kjemoterapi for ungdom/unge voksne med tilbakefall/refraktær ALL eller lymfoblastisk NHL

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter 16-39 år (AYA).
2. Pasienter må ha diagnosen residiverende/refraktær ALL (inkludert induksjonssvikt) eller lymfoblastisk non-hodgkin lymfom.
3. Ingen kjente kontraindikasjoner for tiltenkte behandlinger.
4. Tidligere antracyklineksponering: Pasienter må ha hatt mindre enn 450 mg/m2 livstidseksponering av antracyklinkjemoterapi. For pasienter hvis kumulative dose er mellom 350-450 mg/m2, anbefales Zinecard på det sterkeste.
5. Minst 3 måneder siden siste behandling med et "VXLD"-induksjons-/re-induksjonsregime (dvs. antracyklin, steroid, asparaginase og vinkristin).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus tilsvarende 0, 1 eller 2 og/eller Karnofsky-score over 50 %.

7. Kliniske laboratorieverdier innenfor følgende parametere (gjenta hvis mer enn 3 dager før første dose):

   1. Albumin > 2,7 g/dL
   2. Total bilirubin ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN).
   3. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN,
   4. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min;
   5. Antall hvite blodlegemer (WBC) < 50 000/µL før administrering av pevonedistat på syklus 1 dag 1. Merk: Hydroxyurea eller leukaferese kan brukes for å kontrollere nivået av sirkulerende leukemiske blastceller. (hvis aktuelt)

8. Kvinnelige pasienter som:

   • Er postmenopausale (se vedlegg for definisjon) i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
   • Er kirurgisk sterile, ELLER

   • Hvis de er i fertil alder:

     • Godta å praktisere 1 svært effektiv metode og 1 ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode (se vedlegg), samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen), eller
     • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder] abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

9. Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), som:

   • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), eller
   • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)
10. Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.

11. Pasienter må ha kommet seg etter de akutte bivirkningene av all tidligere kreftbehandling:

    • Minst 1 uke fra tidligere cytotoksisk kjemoterapi.
    • Minst 4 uker fra kraniospinal bestråling
    • Minst 4 måneder siden hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) uten tegn på akutt graft vs host disease (GVHD).

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med eventuelle undersøkelsesprodukter innen 2 uker før den første dosen av et studielegemiddel.
2. Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre gjennomføringen av studieprosedyrer.
3. Aktiv ukontrollert infeksjon eller alvorlig infeksjonssykdom, definert som positiv blodkultur innen 48 timer etter studieregistrering, behov for supplerende oksygen eller vasopressorer innen 48 timer etter studiestart.
4. Større operasjon innen 14 dager før den første dosen av et hvilket som helst studiemedikament eller en planlagt operasjon i løpet av studieperioden.
5. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert hvis de har gjennomgått reseksjon.
6. Pasienter med andre maligniteter som ikke oppfyller unntaket i # 5 er ekskludert fra å delta i studien.
7. Livstruende sykdom som ikke er relatert til kreft.
8. Pasienter med ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse som ikke anses å være relatert til underliggende sykdom.
9. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) seropositivt.
10. Kjent hepatitt B-overflateantigen seropositivt eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon Merk: Pasienter som har isolert positivt hepatitt B-kjerneantistoff (dvs. i sammenheng med negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-overflateantistoff) må ha en upåviselig hepatitt B viral belastning. Pasienter som har positivt hepatitt C-antistoff kan inkluderes dersom de har en upåviselig hepatitt C-virusmengde.
11. Kjent levercirrhose eller alvorlig eksisterende leversvikt

12. Kjent hjerte- og lungesykdom definert som:

    • ustabil angina;
    • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV; se vedlegg);
    • Hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før første dose (pasienter som hadde iskemisk hjertesykdom som (ACS), MI og/eller revaskularisering mer enn 6 måneder før screening og som er uten hjertesymptomer kan meldes inn);
    • Kardiomyopati;

    • Klinisk signifikant arytmi:

      1. Historie med polymorf ventrikkelflimmer eller torsade de pointes,
      2. Permanent atrieflimmer [en fib], definert som kontinuerlig fib i ≥ 6 måneder,
      3. Vedvarende fib, definert som vedvarende fib som varer > 7 dager og/eller krever kardioversjon i de 4 ukene før screening,
      4. Grad 3 a fib definert som symptomatisk og ufullstendig kontrollert medisinsk, eller kontrollert med enhet (f.eks. pacemaker), eller ablasjon og
      5. Pasienter med paroksysmal fib eller < Gr 3 a fib i en periode på minst 6 måneder har tillatelse til å melde seg inn forutsatt at frekvensen kontrolleres på et stabilt regime.
      6. implanterbar cardioverter defibrillator;
      7. Moderat til alvorlig aorta- og/eller mitralstenose eller annen valvulopati (pågående);
      8. Klinisk signifikant pulmonal hypertensjon som krever farmakologisk behandling.
13. Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg).
14. Forlenget frekvenskorrigert QT (QTc) intervall ≥ 500 msek, beregnet i henhold til institusjonelle retningslinjer.
15. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % vurdert ved ekkokardiogram eller radionuklid angiografi.
16. Kjent moderat til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom og lungefibrose.
17. Systemisk antineoplastisk terapi eller strålebehandling for andre ondartede tilstander innen 14 dager før første dose av et hvilket som helst studielegemiddel, bortsett fra hydroksyurea.
18. Kvinnelige pasienter som både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dose av studiemedikamentet.
19. Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (ova) i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).
20. Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).
21. Ingen systemiske kortikosteroider tillatt bortsett fra deksametasonbehandling rettet mot leukemi. Systemiske kortikosteroider som brukes til fysiologisk erstatning (f.eks. binyrebarksvikt) er tillatt.
22. Pasienter som er allergiske mot PEG-asparaginase eller som ikke kan tolerere noen asparaginase på grunn av pankreatitt i historien, vil fortsette studier uten asparaginase. Substitusjon for Erwinaze er tillatt for pasienter som hadde en allergisk reaksjon på PEG-asparaginase.
23. Kjent intoleranse mot doksorubicin eller vinkristin.
24. Pasienter som har startet protokollbehandling før innskrivning. Pasienten kan fortsatt registrere seg hvis IT-behandling ble gitt innen 72 timer etter studieregistrering som en del av den diagnostiske lumbalprosedyren.