Pevonedistat avec chimiothérapie VXLD pour les adolescents/jeunes adultes atteints de LAL récidivante/réfractaire ou de LNH lymphoblastique

Critère d'intégration:

1. Patients masculins ou féminins âgés de 16 à 39 ans (AYA).
2. Les patients doivent avoir un diagnostic de LAL récidivante/réfractaire (y compris l'échec de l'induction) ou de lymphome non hodgkinien lymphoblastique.
3. Aucune contre-indication connue aux traitements prévus.
4. Exposition antérieure à l'anthracycline : les patients doivent avoir eu une exposition à vie inférieure à 450 mg/m2 de chimiothérapie à l'anthracycline. Pour les patients dont la dose cumulée est comprise entre 350 et 450 mg/m2, Zinecard est fortement recommandé.
5. Au moins 3 mois depuis le dernier traitement avec un régime de type induction/réinduction "VXLD" (c'est-à-dire anthracycline, stéroïde, asparaginase et vincristine).
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) correspondant à 0, 1 ou 2 et/ou score de Karnofsky supérieur à 50 %.

7. Valeurs de laboratoire clinique dans les paramètres suivants (répéter si plus de 3 jours avant la première dose) :

   1. Albumine > 2,7 g/dL
   2. Bilirubine totale ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN).
   3. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN,
   4. Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min ;
   5. Nombre de globules blancs (WBC) < 50 000/µL avant l'administration de pevonedistat le jour 1 du cycle 1. Remarque : l'hydroxyurée ou la leucaphérèse peuvent être utilisées pour contrôler le niveau de numération des cellules blastiques leucémiques circulantes. (le cas échéant)

8. Patientes qui :

   • êtes ménopausée (voir l'annexe pour la définition) depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
   • Sont chirurgicalement stériles, OU

   • S'ils sont en âge de procréer :

     • Accepter de pratiquer 1 méthode hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace (barrière) supplémentaire (voir annexe), en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), ou
     • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation], le retrait des spermicides uniquement et l'aménorrhée liée à l'allaitement ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

9. Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

   • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), ou
   • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine], le retrait des spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
10. Un consentement écrit volontaire doit être donné avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

11. Les patients doivent avoir récupéré des effets secondaires aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs :

    • Au moins 1 semaine après une chimiothérapie cytotoxique antérieure.
    • Au moins 4 semaines après l'irradiation craniospinale
    • Au moins 4 mois depuis la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sans signe de maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD).

Critère d'exclusion:

1. Traitement avec tout produit expérimental dans les 2 semaines précédant la première dose de tout médicament à l'étude.
2. Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement des procédures d'étude.
3. Infection active non contrôlée ou maladie infectieuse grave, définie comme une hémoculture positive dans les 48 heures suivant l'inscription à l'étude, besoin d'oxygène supplémentaire ou de vasopresseurs dans les 48 heures suivant l'entrée à l'étude.
4. Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude ou chirurgie programmée pendant la période d'étude.
5. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection.
6. Les patients atteints d'autres tumeurs malignes qui ne répondent pas à l'exception du n ° 5 sont exclus de la participation à l'essai.
7. Maladie potentiellement mortelle non liée au cancer.
8. Patients présentant une coagulopathie ou un trouble hémorragique non contrôlé, considéré comme non lié à une maladie sous-jacente.
9. Séropositif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
10. Séropositif connu pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou infection active connue ou suspectée de l'hépatite C charge virale. Les patients qui ont des anticorps anti-hépatite C positifs peuvent être inclus s'ils ont une charge virale de l'hépatite C indétectable.
11. Cirrhose hépatique connue ou insuffisance hépatique préexistante grave

12. Maladie cardio-pulmonaire connue définie comme :

    • Une angine instable;
    • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV ; voir annexe );
    • Infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant la première dose (les patients qui avaient une cardiopathie ischémique telle qu'un (SCA), un IM et/ou une revascularisation de plus de 6 mois avant le dépistage et qui ne présentent pas de symptômes cardiaques peuvent s'inscrire );
    • Cardiomyopathie;

    • Arythmie cliniquement significative :

      1. Antécédents de fibrillation ventriculaire polymorphe ou de torsade de pointes,
      2. Fibrillation auriculaire permanente [a fib], définie comme continue a fib pendant ≥ 6 mois,
      3. Un fib persistant, défini comme un fib soutenu durant > 7 jours et/ou nécessitant une cardioversion dans les 4 semaines précédant le dépistage,
      4. Un fib de grade 3 défini comme symptomatique et incomplètement contrôlé médicalement, ou contrôlé avec un dispositif (par ex. stimulateur cardiaque), ou ablation et
      5. Les patients atteints d'un fib paroxystique ou d'un fib < Gr 3 pendant une période d'au moins 6 mois sont autorisés à s'inscrire à condition que leur taux soit contrôlé sur un régime stable.
      6. Défibrillateur automatique implantable ;
      7. Sténose aortique et/ou mitrale modérée à sévère ou autre valvulopathie (en cours) ;
      8. Hypertension pulmonaire cliniquement significative nécessitant un traitement pharmacologique.
13. Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg).
14. Intervalle QT corrigé en fréquence prolongé (QTc) ≥ 500 msec, calculé selon les directives de l'établissement.
15. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, évaluée par échocardiogramme ou angiographie radionucléide.
16. Maladie pulmonaire obstructive chronique modérée à sévère connue, maladie pulmonaire interstitielle et fibrose pulmonaire.
17. Traitement antinéoplasique systémique ou radiothérapie pour d'autres affections malignes dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude, à l'exception de l'hydroxyurée.
18. Patientes qui allaitent et qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude.
19. Patientes qui ont l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.
20. Patients de sexe masculin qui ont l'intention de donner leur sperme au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.
21. Aucun corticostéroïde systémique n'est autorisé en dehors du traitement à la dexaméthasone dirigé contre la leucémie. Les corticostéroïdes systémiques utilisés pour le remplacement physiologique (par exemple, l'insuffisance surrénalienne) sont autorisés.
22. Les patients allergiques à la PEG-asparaginase ou qui ne tolèrent aucune asparaginase en raison d'antécédents de pancréatite, participeront à l'étude sans asparaginase. La substitution d'Erwinaze est autorisée pour les patients ayant eu une réaction allergique à la PEG-asparaginase.
23. Intolérance connue à la doxorubicine ou à la vincristine.
24. Les patients qui ont commencé la thérapie de protocole avant l'inscription. Le patient peut toujours s'inscrire si la thérapie informatique a été administrée dans les 72 heures suivant l'inscription à l'étude dans le cadre de la procédure de diagnostic lombaire.