Pevonedistat mit VXLD-Chemotherapie für Jugendliche/junge Erwachsene mit rezidivierter/refraktärer ALL oder lymphoblastischem NHL

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von 16 bis 39 Jahren (AYA).
2. Die Patienten müssen eine Diagnose eines rezidivierten/refraktären ALL (einschließlich Induktionsversagen) oder eines lymphoblastischen Non-Hodgkin-Lymphoms haben.
3. Keine bekannten Kontraindikationen für beabsichtigte Therapien.
4. Vorherige Anthrazyklin-Exposition: Patienten müssen weniger als 450 mg/m2 Anthrazyklin-Chemotherapie ausgesetzt gewesen sein. Für Patienten, deren kumulative Dosis zwischen 350 und 450 mg/m2 liegt, wird Zinecard dringend empfohlen.
5. Mindestens 3 Monate seit der letzten Behandlung mit einem „VXLD“-Induktions-/Reinduktionsschema (d. h. Anthracyclin, Steroid, Asparaginase und Vincristin).
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) entsprechend 0, 1 oder 2 und/oder Karnofsky-Score über 50 %.

7. Klinische Laborwerte innerhalb der folgenden Parameter (wiederholen, wenn mehr als 3 Tage vor der ersten Dosis):

   1. Albumin > 2,7 g/dl
   2. Gesamtbilirubin ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   3. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN,
   4. Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min;
   5. Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) < 50.000/µl vor der Verabreichung von Pevonedistat an Zyklus 1, Tag 1. Hinweis: Hydroxyharnstoff oder Leukapherese können verwendet werden, um die Anzahl der zirkulierenden leukämischen Blastenzellen zu kontrollieren. (wenn anwendbar)

8. Patientinnen, die:

   • Sie sind seit mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch postmenopausal (Definition siehe Anhang), ODER
   • sind chirurgisch steril, ODER

   • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind:

     • Stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (Kondome für Frauen und Männer) gleichzeitig 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-) Verhütungsmethode (siehe Anhang) zu praktizieren sollten nicht zusammen verwendet werden), oder
     • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.)

9. Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

   • Zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden) oder
   • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodischer Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
10. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.

11. Die Patienten müssen sich von den akuten Nebenwirkungen aller vorherigen Krebstherapien erholt haben:

    • Mindestens 1 Woche nach vorheriger zytotoxischer Chemotherapie.
    • Mindestens 4 Wochen nach kraniospinaler Bestrahlung
    • Mindestens 4 Monate seit Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSCT) ohne Anzeichen einer akuten Graft-versus-Host-Disease (GVHD).

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments.
2. Jede schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Studienverfahren beeinträchtigen könnte.
3. Aktive unkontrollierte Infektion oder schwere Infektionskrankheit, definiert als positive Blutkultur innerhalb von 48 Stunden nach Studienregistrierung, Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff oder Vasopressoren innerhalb von 48 Stunden nach Studieneintritt.
4. Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments oder eine geplante Operation während des Studienzeitraums.
5. Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer Resektion unterzogen haben.
6. Patienten mit anderen malignen Erkrankungen, die nicht die Ausnahme in Nr. 5 erfüllen, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.
7. Lebensbedrohliche Erkrankung ohne Bezug zu Krebs.
8. Patienten mit unkontrollierter Gerinnungsstörung oder Blutgerinnungsstörung, von denen angenommen wird, dass sie nicht mit der Grunderkrankung zusammenhängen.
9. Bekannter humaner Immunschwächevirus (HIV) seropositiv.
10. Bekanntes seropositives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion Hinweis: Patienten, die einen positiven Hepatitis-B-Core-Antikörper isoliert haben (d. h. bei negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper), müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis B haben Viruslast. Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern können eingeschlossen werden, wenn sie eine nicht nachweisbare Hepatitis-C-Viruslast haben.
11. Bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung

12. Bekannte kardiopulmonale Erkrankung, definiert als:

    • Instabile Angina pectoris;
    • Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV; siehe Anhang);
    • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis (Patienten, die länger als 6 Monate vor dem Screening an einer ischämischen Herzkrankheit wie ACS, MI und/oder Revaskularisation litten und keine kardialen Symptome haben, können aufgenommen werden);
    • Kardiomyopathie;

    • Klinisch signifikante Arrhythmie:

      1. Vorgeschichte von polymorphem Kammerflimmern oder Torsade de Pointes,
      2. Permanentes Vorhofflimmern [a fib], definiert als kontinuierliches a fib für ≥ 6 Monate,
      3. Anhaltendes Fib, definiert als anhaltendes Fib, das > 7 Tage andauert und/oder eine Kardioversion in den 4 Wochen vor dem Screening erfordert,
      4. Grad 3 ein Flimmern, definiert als symptomatisch und medizinisch unvollständig kontrolliert oder mit einem Gerät kontrolliert (z. Herzschrittmacher), oder Ablation und
      5. Patienten mit paroxysmalem Fib oder < Gr 3 a Fib für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten dürfen aufgenommen werden, vorausgesetzt, ihre Frequenz wird durch ein stabiles Regime kontrolliert.
      6. Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator;
      7. Mittelschwere bis schwere Aorten- und/oder Mitralstenose oder andere Valvulopathie (anhaltend);
      8. Klinisch signifikante pulmonale Hypertonie, die eine pharmakologische Therapie erfordert.
13. Unkontrollierter Bluthochdruck (dh systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg).
14. Verlängertes frequenzkorrigiertes QT (QTc)-Intervall ≥ 500 ms, berechnet gemäß den Richtlinien der Institution.
15. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, beurteilt durch Echokardiogramm oder Radionuklid-Angiographie.
16. Bekannte mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose.
17. Systemische antineoplastische Therapie oder Strahlentherapie für andere maligne Erkrankungen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines beliebigen Studienmedikaments, außer Hydroxyharnstoff.
18. Weibliche Patienten, die sowohl stillen als auch stillen oder einen positiven Serum-Schwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums oder einen positiven Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben.
19. Patientinnen, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e Eizellen (Eizellen) zu spenden.
20. Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Sperma zu spenden.
21. Abgesehen von der auf Leukämie gerichteten Behandlung mit Dexamethason sind keine systemischen Kortikosteroide erlaubt. Systemische Kortikosteroide, die zum physiologischen Ersatz (z. B. Nebenniereninsuffizienz) verwendet werden, sind erlaubt.
22. Patienten, die allergisch gegen PEG-Asparaginase sind oder die aufgrund einer Pankreatitis in der Vorgeschichte keine Asparaginase vertragen, werden ohne Asparaginase in die Studie aufgenommen. Die Substitution von Erwinaze ist bei Patienten erlaubt, die auf PEG-Asparaginase allergisch reagiert haben.
23. Bekannte Intoleranz gegenüber Doxorubicin oder Vincristin.
24. Patienten, die vor der Aufnahme mit der Protokolltherapie begonnen haben. Der Patient kann dennoch aufgenommen werden, wenn die IT-Therapie innerhalb von 72 Stunden nach Aufnahme in die Studie als Teil des diagnostischen lumbalen Verfahrens durchgeführt wurde.