扁桃体切除术后口服皮质类固醇

一、背景

扁桃体切除术是美国最常见的外科手术之一，主要适应症是阻塞性睡眠呼吸暂停和复发性扁桃体炎 1。 虽然它通常在年轻和其他方面健康的儿童身上进行，但近 20% 的儿童普遍存在术后并发症，最常见的主诉是喉咙痛、耳痛、发烧、进食不良、恶心和呕吐以及继发性出血2。 从历史上看，含可待因的泰诺通常用于儿童术后疼痛控制。 然而，2013 年，由于儿童多例死亡和发病的报告，FDA 对扁桃体切除术后可待因发出黑框警告3。 从那时起，人们对阿片类药物的一般危险的认识有所提高，许多外科医生正试图尽量减少或消除给扁桃体切除术后儿童开阿片类药物的处方。

多项研究发现，扁桃体切除术中术中使用类固醇对儿童有益。 2011 年更新的 Cochrane 评论提出了对 19 项随机、安慰剂对照、双盲研究的荟萃分析，并得出结论认为术中常规使用单剂地塞米松可降低术后发病率。 研究发现术后呕吐减少，术后第一天进食软食或固体饮食的可能性更高。 其中八项研究使用了视觉模拟量表（范围从 0-10），结果发现术后疼痛减轻了一个以上点。 没有报告与术中使用皮质类固醇有关的不良反应，单次剂量的类固醇被认为几乎无害 4。 尽管在术中使用了皮质类固醇，但目前尚缺乏研究来调查短期术后口服 (PO) 类固醇对疼痛控制和扁桃体切除术其他并发症的潜在影响。 在现有文献中，发现在没有特定禁忌症的患者中，长达 1 周的短疗程泼尼松龙在缓解疼痛、恢复正常饮食、恢复正常活动和扁桃体窝再上皮化方面具有显着益处，在对 69 名儿科患者的评估中5。 Macassey 等人的另一项研究。通过评估疼痛、恶心、呕吐、恢复正常功能以及睡眠持续时间和质量，将 5 天口服泼尼松龙与安慰剂进行比较。 本研究未发现两组之间的任何研究参数存在差异6。 据我们所知，目前还没有专门研究术后口服类固醇疗程如何影响患者对麻醉止痛药的需求的研究。

由于相互矛盾的报道和普遍缺乏支持或反驳儿童扁桃体切除术后常规术后类固醇使用的文献，确定这种无处不在的良性药物对疼痛控制、恢复正常饮食的时间、脱水的疗效将是有用的、术后感染和我们患者队列中的术后出血；这些是扁桃体切除手术后最常见的抱怨和并发症。 因此，与上述参考研究 5、6 类似，我们将在我们的患者中评估所有这些终点。 然而，除了这些终点之外，我们还将研究对术后麻醉剂的需求。 鉴于最近关于扁桃体切除术后儿童使用泰诺和可待因的黑框警告 3，许多外科医生在给扁桃体切除术后的儿童开任何麻醉药时犹豫不决，这是可以理解的。 我们的研究将评估类固醇的潜在作用，以减少甚至可能消除给这些儿童开麻醉药的需要。

二。目标

我们提出了一项双盲、随机安慰剂对照研究，比较接受 5 天口服泼尼松龙疗程与接受安慰剂治疗的 4 至 18 岁儿童的扁桃体切除术后发病率和镇痛药/麻醉药的使用情况。 我们计划在术前接触患者和父母，以评估他们参与研究的意愿。 扁桃体切除术后，父母将被要求完成患者日志，详细说明孩子的术后过程。 该日志将记录使用的麻醉剂和其他止痛药的数量、使用经过验证的 Wong-Baker 面部工具进行的每日疼痛评估、恢复正常的经口饮食以及恢复正常的活动。 脱水、术后感染和需要急诊室就诊的术后出血等并发症也将在术后调查中进行评估，该调查将在术后办公室就诊时完成。

由于术中使用单剂量类固醇是一种被广泛接受的做法，我们认为研究短期类固醇术后疗程是否对儿童扁桃体切除术后疗程有进一步益处是有价值的，特别是因为它是一种安全且廉价的方法干预，并可能减少对术后麻醉剂的需求。 鉴于这组患者对麻醉剂的严重担忧以及最近的黑框警告，儿科耳鼻喉科医生对尽量减少麻醉剂的使用非常感兴趣。 这项研究有很大的潜力改变扁桃体切除术后疼痛管理的模式，以尽量减少甚至避免使用麻醉剂。

该研究的主要终点包括所需的麻醉性和非麻醉性止痛药的频率和总量、恢复正常饮食的时间以及恢复正常活动的时间。 次要终点将包括术后急诊就诊率、脱水率和术后扁桃体出血率。

三、方法

我们提出了一项前瞻性双盲随机安慰剂对照试验，以评估口服泼尼松龙对扁桃体切除术后术后过程的影响。

招募 在术前访视时，患者护理团队的一名成员（儿科耳鼻喉科的住院医师、执业护士或主治医师）将评估患者和父母了解更多有关该研究的意愿。 研究细节将提供给父母和孩子，并理解他们的孩子将被随机分配到接受术后类固醇的组或接受安慰剂的组。 需要强调的是，研究参与是自愿的，没有参与的儿童将接受我们目前的护理标准，即术中单剂量地塞米松，但术后不口服类固醇。 父母可以随时退出研究。 如果他们同意参加这项研究，父母将被要求记录他们的孩子在手术后五天内服用的所有止痛药，并记录饮食和活动。 在第一次访问时将获得参与研究的知情同意。 还将要求父母将研究药物瓶和止痛药瓶带到随访中以确保依从性。 评估次要终点的调查将在术后随访时完成。 研究详情和患者日志将仅以英文提供。

受试者 在密歇根儿童医院接受 Bianca Siegel 博士、Nathan Gonik 博士或 Mallory O'Niel 博士的扁桃体切除术的 4-18 岁儿科患者将有资格参加本研究。

纳入标准 -

1. 受试者为男性或女性，年龄在 4-18 岁之间
2. 接受扁桃体全切除术伴或不伴腺样体切除术或鼓室置管术的患者
3. 患有阻塞性睡眠呼吸暂停或复发性扁桃体炎需要扁桃体切除术的患者。
4. 患者或护理人员能够提供书面知情同意书。
5. 美国麻醉师协会 (ASA) 身体状况 1 或 2 的患者。

排除标准 -

1. 患有复杂疾病或颅面异常的受试者
2. 已知有出血性疾病个人或家族史的受试者
3. 患有认知或发育障碍的受试者
4. 目前正在服用皮质类固醇治疗其他疾病的受试者，或在手术后 2 周内服用过皮质类固醇的受试者
5. 受国家保护的臣民
6. 接受过器官移植的受试者
7. 服用其他免疫抑制药物的受试者
8. 糖尿病患者
9. 非英语人士或英语为第二语言
10. 接受囊内扁桃体切除术的受试者
11. 美国麻醉师协会 (ASA) 身体状况大于 2 的受试者。
12. 怀孕

术前访问（访问 1） 如果患者和家属在解释项目后同意参与（参见上面的招募），并且符合参与的所有标准，他们将被纳入研究。 然后将获得知情同意文件、口头同意文件（如果适用）和书面同意文件（如果适用），并将副本提供给患者和/或父母。 只需要一位家长同意手术和参与研究，因为通常只有一位家长陪同孩子到我们的诊所。 将进行身体检查以记录患者的扁桃体大小。 疑似阻塞性睡眠呼吸暂停患者的术前睡眠研究结果也将被记录下来。 将记录任何同时服用的药物。 患者的信息将发送给参与的药剂师，以随机分配到实验组（5 天疗程的术后口服类固醇 - 泼尼松龙）和对照组（5 天的术后 ORA-Sweet © 安慰剂疗程）随机化将是由参与的药剂师使用 www.randomization.com 在访问 1 时以 1:1 的比例执行。 患者以及外科医生和研究团队的其他成员将对随机分组不知情。 研究药物和安慰剂的处方文件将由参与的药剂师在研究开始前创建。 患者入组后，处方将发送给参与的药剂师，然后药剂师将随机分配患者接受泼尼松龙或等量的 OraSweet © 溶液作为安慰剂。 随机化的详细信息以及哪些患者接受了研究药物治疗将由参与的药剂师保存，并且可以根据他们的要求由机构审查委员会或任何管理机构审查。

手术当天（访问 2） 在手术当天，所有患者将在术中接受单次静脉注射、基于体重剂量的地塞米松，因为这是目前的护理标准。 这次访问将再次记录扁桃体大小，并记录并发药物的更新。 术中或术后立即记录任何不良事件。 对于 9 岁以上的女性患者，医院规定患者在接受手术前接受尿妊娠试验。 这将被记录下来，如果结果呈阳性，患者将不会接受手术并将被取消研究资格。 手术后，参与的药剂师将提供适当体积的研究药物（1mg/kg/天泼尼松龙分 BID（每天两次））或术后 5 天，从术后第 1 天开始。 对照组也将在术后第 1 天开始接受相同体积的 OraSweet© 安慰剂。 如果发生呕吐并需要重新给药，每组将接受额外剂量的 3 剂。 然后，父母将被要求使用为这项研究工作创建的患者日志（附后）监测他们孩子的术后疼痛、进食量、活动和止痛药的使用量，持续 5 天。 如果根据美国耳鼻喉科学会 - 头颈外科基金会的建议或外科医生的判断，术前睡眠研究评分表明严重阻塞性睡眠呼吸暂停 (AHI >10)，则患者将出院回家或入院过夜观察.

术后访问（访问 3） 第一次随访将在手术后 2 周进行。 在这次访问中，我们将收集父母使用的患者日志以及研究药物瓶，以确保依从性或确定继续参与研究的资格。 在这次访问中，我们将进行身体检查以确保伤口愈合并记录任何不良事件和其他同时使用的药物。 还将要求父母完成一项简短的调查，询问术后过程和任何并发症（附后）。 然后，我们会将纸质患者日志记录转换为电子格式，并安全地保存在安全的 DMC 服务器上。 一旦达到统计功效，我们将使用这些数据来评估为期 5 天的术后类固醇疗程是否能改善术后疼痛并缩短恢复正常活动和进食的时间。 如果患者出现任何术后并发症，将采取针对该并发症的护理标准。

用药详情 手术当天，参与的药剂师会为病人准备药物，家长会在恢复室领取。 药瓶将包含 15 mg/5 mL 泼尼松龙酏剂（泼尼松龙组）或 ORA-Sweet © Syrup（安慰剂组）。 药房将在有标记的瓶子中提供药物。 药物将专门为这项研究提供，并将在室温下储存在住院药房的研究药物室中，直到需要时使用。 将为本研究专门订购药物，并将有独立于常规医院供应的独立药物批次。 基于体重的剂量为 1 毫克/千克/天的泼尼松龙酏剂，四舍五入到最接近的整数并分两次 BID（每天两次），持续 5 天，干预组的最大剂量为每天 60 毫克。 该给药方案类似于泼尼松龙的其他常见儿科用途，包括急性哮喘发作。 安慰剂组将服用等量的 OraSweet © Syrup 安慰剂。 将提供额外的 3 剂剂量，以确保在发生呕吐时正确重新给药。 药房将提供带标记的口服注射器，以便于给药。 研究药物或安慰剂从术后第 1 天开始，每天服用两次，直至术后第 5 天。 建议所有药物与食物一起服用，以尽量减少胃肠道副作用。 其他术后药物将标准化，所有人都将接受羟考酮酏剂（根据需要每 4 小时（Q4hr）0.05 mg/kg）、对乙酰氨基酚（15 mg/kg 每 4 小时（q4hr），最大剂量为每剂 500mg）和布洛芬（10 毫克/千克，每 6 小时一次（Q6 小时，每剂量最多 400 毫克）定期使用。 不会给予术后抗生素，因为美国耳鼻喉科学院 - 头颈外科基金会目前不建议这样做。 建议家长使用对乙酰氨基酚和布洛芬作为控制疼痛的主要药物，只有在交替对乙酰氨基酚和布洛芬缓解疼痛效果不佳时才使用羟考酮。

样本量确定将进行统计分析以使用协方差设计分析评估对照组和实验组之间的任何差异。 对于具有 2 个协变量和中到大效应大小（alpha 0.05）的 2 组设计，需要大约 80-180 名参与者的样本才能达到 0.80 或更高的功效。 因此，为了允许一些辍学，我们的目标是实现 200 名参与者的样本量。

患者日志 随附的是用于本研究的患者日志。 除了 Wong-Baker Faces 量表之外，患者日志中要使用的其余项目未经验证，因为目前不存在用于此目的的此类工具。 父母将被要求填写术后 5 天的每日日志，重点关注疼痛控制、药物管理、活动水平和进食量等方面。 父母将被要求在手术后的每一天评估孩子的疼痛。 将使用经过验证的 Wong-Baker FACES 量表评估所有患者的疼痛，该量表已纳入我们的研究患者日志中。 父母将收到一个包含书面说明和记录孩子术后每一天疼痛程度的空间，以及记录他们服用止痛药的空间。 他们还将获得一份活动和饮食日记，以监测孩子的活动和饮食。

术后调查 父母将在术后访问（访问 3）时接受调查以完成。 调查将在他们在办公室时完成，以便我们可以根据需要澄清或提出任何进一步的问题。 该调查将评估对研究的总体依从性，并询问任何并发症，包括出血、急诊就诊或住院。 这将使我们能够捕捉到任何我们在其他情况下不会意识到的对外部急诊室的潜在访问。 如果父母对他们是否去过急诊室的问题表示“是”，将阐明更多细节。

数据分析 结果测量将包括：术后 5 天所需的术后麻醉药量、术后 5 天所需的其他非麻醉镇痛药（对乙酰氨基酚或布洛芬）的量、返回时间到正常活动，以及恢复正常饮食的时间。 术后出血、需要急诊就诊的脱水以及需要抗生素的术后感染等并发症也将受到监测。 当患有并发症的研究对象返回密歇根儿童医院急诊科时，随叫随到的耳鼻喉科住院医师将通知研究小组，并采取适当的措施。 将比较两个研究组之间的并发症发生率。

药物安全监测计划 与术后口服类固醇或扁桃体切除术并发症相关的不良反应将通过研究小组使用数据收集表进行监测。 在研究进行期间，Bianca Siegel 博士将从前 20 名患者开始每三个月收集一次所有不良事件信息。 药房将揭示随机分组，并将进行统计分析以确定两组之间不良事件的任何显着差异。 统计分析将由韦恩州立大学生物统计学家进行。 我们将专门监测严重的不良事件，例如脱水或术后扁桃体出血。 如果在研究组和安慰剂组之间发现严重不良事件有统计学意义的显着增加，则该研究将中止。 如果存在非统计学显着差异，但研究组中不良事件增加的明显趋势，我们也将中止研究。 在研究早期，尽管严重不良事件的相对风险大大增加，但我们的小样本量可能导致缺乏统计意义。

四、好处

参与本研究的受试者的潜在身体益处包括：

• 减少麻醉剂的使用
• 更快地恢复正常活动
• 更快恢复正常饮食
• 扁桃体切除术后并发症发生率降低
• 改善阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度或消退
• 改善复发性扁桃体炎/咽炎的发生率或解决方案

对社会的潜在好处包括：

• 基于数据的关于使用泼尼松龙后通常非常痛苦的扁桃体切除术后过程得到改善的信息，同时减少了麻醉处方的必要性
• 改善扁桃体切除手术结果的新护理标准的潜力。
• 扁桃体切除术后再入院对社会的成本降低

五、风险 短期使用皮质类固醇通常被认为是安全的。 儿科人群对类固醇最常见的不良反应包括肠胃不适、多动、激动、情绪波动和失眠（高达 10%）。 其他更罕见的风险包括肾上腺抑制、伤口愈合延迟、葡萄糖耐受不良、肌病、神经炎和体重增加 (1-5%)。 这些不良事件通常随着皮质类固醇的停用而解决。 有一些髋关节缺血性坏死的报道，尽管这些报道极为罕见。 皮质类固醇，包括泼尼松龙，用于治疗儿童的各种肺病、风湿病和肌肉骨骼病症，并且经受住了时间的安全性和有效性考验。 这些风险可以通过短时间用药、鼓励随餐服药、推荐的给药方案以及适当的术前咨询和关于泼尼松龙给药的教育来减轻。

作为本研究和密歇根 DMC 儿童医院扁桃体切除术后现行护理标准的一部分，如果不能耐受对乙酰氨基酚，受试者将服用对乙酰氨基酚 (Tylenol®) 和布洛芬（Motrin® 或 Advil®）。 作为术后疗程的正常部分，还将根据需要开出羟考酮用于额外的疼痛覆盖。 每种药物更常见和更严重的风险列表如下：

• 对乙酰氨基酚：肿胀、瘙痒、肝功能衰竭（非常罕见）
• 布洛芬：恶心、呕吐、肿胀、耳鸣 (3-9%)
• 羟考酮：头晕、恶心、呕吐、疲劳、镇静

扁桃体切除术存在相关风险，包括但不限于脱水、出血、感染、吞咽困难、吞咽疼痛、喉咙痛、暂时性变声、呼吸困难以及极少数情况下的死亡。 这些风险可以通过良好的口服补液和手术后适当的疼痛管理来降低。

本研究过程中不太可能出现社会风险，但存在泄密风险。 为了维护您孩子的机密性，他们的所有身份信息都将与研究文件分开保存。