Postoperative orale kortikosteroider etter tonsillektomi

I. Bakgrunn

Tonsillektomi er en av de vanligste kirurgiske prosedyrene i USA, med de dominerende indikasjonene som obstruktiv søvnapné og tilbakevendende tonsillitt1. Selv om det vanligvis utføres på små og ellers friske barn, er postoperativ sykelighet allestedsnærværende og forekommer hos nesten 20 % av barna, og de hyppigste plagene er halssmerter, otalgi, feber, dårlig oralt inntak, kvalme og brekninger og sekundær blødning2. Historisk sett ble Tylenol med kodein ofte brukt for smertekontroll postoperativt hos barn. Imidlertid utstedte FDA i 2013 en svart boks-advarsel om kodein etter tonsillektomi på grunn av rapporter om flere dødsfall og sykelighet hos barn3. Siden den gang har det vært økt bevissthet om farene ved opioider generelt, og mange kirurger prøver å minimere eller eliminere forskrivning av opioider til barn etter tonsillektomi.

Det har blitt funnet av flere studier at intraoperativ bruk av steroider under tonsillektomi har gunstige effekter hos barn. En Cochrane Review oppdatert i 2011 presenterte en metaanalyse av 19 randomiserte, placebokontrollerte, dobbeltblindede studier og konkluderte med at rutinemessig bruk av en enkelt intraoperativ dose deksametason reduserer postoperativ morbiditet. Studiene fant en reduksjon i postoperativ emesis og en høyere sannsynlighet for avgang til et mykt eller solid kosthold på den første postoperative dagen. Åtte av studiene brukte Visual Analog Scale (fra 0-10), som fant en reduksjon av postoperativ smerte på mer enn ett poeng. Ingen bivirkninger relatert til intraoperativ kortikosteroidbruk ble rapportert, og en enkelt dose steroider antas å være praktisk talt ufarlig4. Til tross for nytten av kortikosteroider intraoperativt, er det for tiden et lite antall studier som undersøker de potensielle effektene av en kort postoperativ kur med orale (PO) steroider på smertekontroll og andre sykeligheter ved tonsillektomi. Av tilgjengelig litteratur ble en kort kur med prednisolon på opptil 1 uke hos pasienter uten spesifikke kontraindikasjoner funnet å gi en betydelig fordel i smertelindring, tilbakevending til normalt kosthold, tilbake til normal aktivitet og re-epitelisering av tonsillære fossae, i en vurdering av 69 pediatriske pasienter5. En annen studie av Macassey et al. sammenlignet 5 dager med oral prednisolon med placebo ved å vurdere smerte, kvalme, oppkast, tilbakevending til normal funksjon og søvnvarighet og kvalitet. Denne studien fant ingen forskjell i noen av studieparametrene mellom de to gruppene6. Så vidt vi vet, har det ikke vært studier som spesifikt ser på hvordan tillegg av en postoperativ kur med orale steroider påvirker pasientens behov for narkotiske smertestillende medisiner.

På grunn av motstridende rapporter og en generell mangel på litteratur for å støtte eller tilbakevise rutinemessig postoperativ steroidbruk hos barn etter tonsillektomi, vil det være nyttig å fastslå effekten av denne ellers allestedsnærværende og godartede medisinen på smertekontroll, tid for å gå tilbake til normalt kosthold, dehydrering , postoperative infeksjoner og postoperative blødninger i vår pasientkohort; dette er de vanligste plagene og komplikasjonene etter tonsillektomioperasjon. Derfor vil vi, i likhet med de ovennevnte studiene5,6, evaluere alle disse endepunktene hos våre pasienter. Men i tillegg til disse endepunktene vil vi også se på behovet for postoperative narkotiske midler. Gitt den nylige svarte boks-advarselen om Tylenol med kodeinbruk hos barn etter tonsillektomi3, er mange kirurger forståelig nok nølende med å foreskrive narkotika til barn etter tonsillektomi. Vår studie vil evaluere den potensielle rollen til steroider for å redusere eller muligens eliminere behovet for å foreskrive disse barna narkotika.

II. Mål

Vi foreslår en dobbeltblind, randomisert placebokontrollert studie som sammenligner morbiditet etter tonsillektomi og bruk av smertestillende/narkotiske midler hos barn 4 til 18 år som får en 5-dagers kur med oral prednisolon versus de som får placebo. Vi planlegger å henvende oss til pasienter og foreldre preoperativt for å vurdere deres vilje til å delta i studien. Etter tonsillektomi vil foreldre bli bedt om å fylle ut en pasientlogg som beskriver barnets postoperative forløp. Denne loggen vil dokumentere mengden narkotika og andre smertestillende medisiner som brukes, daglige smertevurderinger ved å bruke det validerte Wong-Baker-facies-verktøyet, gå tilbake til vanlig oral diett og gå tilbake til vanlige aktiviteter. Komplikasjoner som dehydrering, postoperativ infeksjon og postoperativ blødning som krever akuttbesøk vil også bli vurdert i en postoperativ undersøkelse, som vil bli gjennomført ved postoperativt kontorbesøk.

Fordi bruk av en enkelt dose intraoperative steroider er en allment akseptert praksis, mener vi det er en verdi å undersøke om en kort postoperativ kur med steroider gir ytterligere fordeler til et barns post-tonsillektomikurs, spesielt fordi det er et trygt og billig. intervensjon, og kan redusere behovet for postoperative narkotiske midler. Gitt de betydelige bekymringene med narkotika i denne gruppen av pasienter og den nylige svarte boks-advarselen, er det stor interesse blant pediatriske otolaryngologer for å minimere bruk av narkotika. Denne studien har betydelig potensial til å endre paradigmet for postoperativ smertebehandling etter tonsillektomi for å minimere eller til og med unngå bruk av narkotika.

De primære endepunktene for denne studien inkluderer frekvens og total mengde av narkotiske og ikke-narkotiske smertestillende medisiner som kreves, tid for å gå tilbake til normalt kosthold og tid for å gå tilbake til normal aktivitet. Sekundære endepunkter vil inkludere frekvensen av postoperative akuttmottaksbesøk, dehydrering og postoperative tonsillarblødninger.

III. Metoder

Vi foreslår en prospektiv dobbeltblind randomisert placebokontrollert kontrollstudie for å vurdere effekten av oral prednisolon på det postoperative forløpet etter tonsillektomi.

Rekruttering Ved det preoperative besøket vil et medlem av pasientbehandlingsteamet (beboer, sykepleier eller behandlende lege ved pediatrisk otolaryngologisk avdeling) vurdere pasientens og foreldrenes vilje til å høre mer om studien. Studiedetaljer vil bli gjort tilgjengelig for foreldrene og barnet, med den forståelse at barnet deres vil bli randomisert til en gruppe som får postoperative steroider eller en gruppe som får placebo. Det vil bli understreket at studiedeltakelse er frivillig og uten deltakelse vil barn motta vår nåværende standard for omsorg, som er en enkelt intraoperativ dose av deksametason, men ingen postoperative orale steroider. Det vil bli gjort klart at foreldrene når som helst kan trekke seg fra studien. Hvis de samtykker i å delta i studien, vil foreldre bli bedt om å registrere alle smertestillende medisiner som barnet deres har tatt i løpet av de fem dagene etter operasjonen, samt føre en oversikt over kosthold og aktivitet. Informert samtykke vil bli innhentet for deltakelse i studien ved første besøk. Foreldre vil også bli bedt om å ta med flasken med studiemedisin og flasken med smertestillende medisiner til oppfølgingsbesøket for å sikre samsvar. En undersøkelse som vurderer sekundære endepunkter vil bli fullført ved det postoperative oppfølgingsbesøket. Studiedetaljer og pasientlogger vil kun være tilgjengelig på engelsk.

Pasienter Pediatriske pasienter i alderen 4-18 år som gjennomgår tonsillektomi ved Children's Hospital of Michigan av Dr. Bianca Siegel, Dr. Nathan Gonik eller Dr. Mallory O'Niel vil være kvalifisert til å delta i denne studien.

Inklusjonskriterier -

1. Emnet er mann eller kvinne i alderen 4-18 år
2. Pasienter som gjennomgår total tonsillektomi med eller uten adenoidektomi eller tympanostomirør
3. Pasienter med obstruktiv søvnapné eller tilbakevendende betennelse i mandlene som krever tonsillektomi.
4. Pasienten eller omsorgspersonen kan gi skriftlig informert samtykke.
5. Pasienter med American Society of Anesthesiologist (ASA) fysisk status 1 eller 2.

Ekskluderingskriterier -

1. Personer med komplekse medisinske tilstander eller kraniofasiale abnormiteter
2. Personer med kjent personlig eller familiehistorie med blødningsforstyrrelser
3. Personer med kognitive eller utviklingsforstyrrelser
4. Personer som for tiden tar kortikosteroider for andre medisinske tilstander, eller som har tatt kortikosteroider innen 2 uker etter operasjonen
5. Emner som er avdelinger i staten
6. Personer som har fått organtransplantert
7. Personer som bruker andre immundempende medisiner
8. Personer med diabetes mellitus
9. Ikke-engelsktalende eller engelsk som andrespråk
10. Personer som gjennomgår intrakapsulær tonsillektomi
11. Personer med American Society of Anesthesiologist (ASA) fysisk status større enn 2.
12. Svangerskap

Preoperativt besøk (besøk 1) Dersom pasienten og familien samtykker i å delta etter en forklaring av prosjektet (se Rekruttering ovenfor), og oppfyller alle kriterier for deltakelse, vil de bli registrert i studien. Et informert samtykkedokument, muntlig samtykkedokument (hvis aktuelt) og skriftlig samtykkedokument (hvis aktuelt) vil da bli innhentet og en kopi vil bli gitt til pasienten og/eller forelderen. Bare én forelder vil bli pålagt å gi samtykke til operasjonen og for deltakelse i studien, da vanligvis bare én forelder følger barna til klinikken vår. En fysisk undersøkelse vil bli utført for å notere pasientens mandelstørrelse. Funn fra preoperative søvnstudier hos pasienter med mistenkt obstruktiv søvnapné vil også bli registrert. Eventuelle samtidige medisiner vil bli registrert. Pasientens informasjon vil bli sendt til den deltakende farmasøyten for randomisering i en eksperimentell arm (5 dagers kur med postoperative orale steroider - prednisolon) og en kontrollarm (5 dagers kur med postoperativ ORA-Sweet © placebo) Randomisering vil være utført i forholdet 1:1 ved besøk 1 av den deltakende farmasøyten ved å bruke www.randomization.com. Pasientene så vel som kirurgene og resten av forskerteamet vil bli blindet for randomiseringen. Reseptdokumenter for studiemedisinen og placebo vil bli opprettet av den deltakende farmasøyten før studiestart. Når en pasient er registrert, vil en resept bli sendt til den deltakende farmasøyten som deretter vil randomisere pasienten til å motta enten prednisolon eller tilsvarende volum av OraSweet ©-løsning for å tjene som placebo. Detaljer om randomisering samt hvilke pasienter som mottok studiemedisinen vil bli oppbevart av den deltakende farmasøyten og kan være tilgjengelig for gjennomgang av institusjonsvurderingskomiteen eller eventuelle styrende etater på deres forespørsel.

Dag for operasjon (besøk 2) På operasjonsdagen vil alle pasienter motta en enkelt intravenøs, vektbasert dose deksametason intraoperativt, da dette er gjeldende standard for behandling. Tonsilstørrelsen vil igjen bli notert ved dette besøket, og oppdateringer av samtidige medisiner vil bli registrert. Eventuelle bivirkninger intraoperativt eller umiddelbart postoperativt vil bli registrert. Hos kvinnelige pasienter over 9 år er det sykehuspolicy at pasienten gjennomgår en uringraviditetstest før de gjennomgår kirurgi. Dette vil bli registrert, og hvis positivt, vil pasienten ikke gjennomgå kirurgi og vil bli diskvalifisert fra studien. Etter operasjonen vil den deltakende farmasøyten deretter levere passende volum av studiemedisin (1mg/kg/dag prednisolon delt BID (to ganger per dag)) eller i 5 dager postoperativt for å starte på postoperativ dag 1. Kontrollgruppen vil motta samme volum OraSweet© placebo også for å starte på postoperativ dag 1. Hver gruppe vil få en ekstra mengde på 3 doser ved oppkast og behov for omdosering. Foreldre vil deretter bli bedt om å overvåke barnets postoperative smerter, oralt inntak, aktivitet og mengde smertestillende medisiner gitt i 5 dager ved å bruke pasientlogger laget for dette forskningsarbeidet (vedlagt). Pasienten vil deretter bli utskrevet til hjemmet eller lagt inn for observasjon over natten dersom preoperativ søvnstudiescore indikerer en alvorlig obstruktiv søvnapné (AHI >10) basert på anbefalinger fra American Academy of Otolaryngology - Head and Neck Surgery Foundation eller etter kirurgens skjønn .

Postoperativt besøk (besøk 3) Det første oppfølgingsbesøket vil finne sted 2 uker etter operasjonen. Ved dette besøket vil vi samle inn pasientloggene som brukes av foreldrene samt flaskene med studiemedisin for å sikre samsvar eller for å fastslå fortsatt kvalifisering i studien. Ved dette besøket vil vi utføre en fysisk undersøkelse for å sikre tilheling av sårene samt registrere eventuelle uønskede hendelser og andre samtidige medisiner. Foreldre vil også bli bedt om å fylle ut en kort spørreundersøkelse, og spørre om det postoperative forløpet og eventuelle komplikasjoner (vedlagt). Vi vil deretter overføre papirpasientloggregistreringene til et elektronisk format som holdes trygt på den sikre DMC-serveren. Når statistisk styrke er nådd, vil vi bruke disse dataene til å evaluere om en 5-dagers kur med postoperative steroider forbedrer postoperativ smerte og reduserer tiden til normal aktivitet og oralt inntak. Hvis pasienter utvikler noen postoperative komplikasjoner, vil standardbehandlingen for den komplikasjonen bli utført.

Medisineringsdetaljer På operasjonsdagen vil det bli utarbeidet medisiner for pasientene av den deltakende farmasøyten, som foreldrene vil motta på utvinningsrommet. Medisinflasken vil enten inneholde 15 mg/5 ml prednisoloneliksir (prednisolongruppen) eller ORA-Sweet © Sirup (placebogruppen). Medisinen leveres i merket flaske av apoteket. Medisinen vil bli levert spesifikt for denne studien og vil bli oppbevart ved romtemperatur i legemiddelrommet for undersøkelse i døgnapoteket inntil det er nødvendig. Medisiner vil bli bestilt spesifikt for denne studien og vil ha sitt eget medisinparti uavhengig av den vanlige sykehusforsyningen. En vektbasert dose på 1 mg/kg/dag prednisoloneliksir avrundet til nærmeste hele tall og delt BID (to ganger per dag) i 5 dager vil gis med en maksimal dose på 60 mg per dag for intervensjonsgruppen. Denne doseringsplanen ligner på andre vanlige pediatriske bruksområder av prednisolon, inkludert akutte astmaanfall. Placebogruppen vil ta tilsvarende volum OraSweet © Sirup placebo. Et ekstra volum på 3 doser vil bli gitt for å sikre riktig omdosering ved oppkast. Merkede orale sprøyter vil bli levert av apoteket for enkel dosering. Studiemedisinen eller placeboen skal begynne på postoperativ dag 1 og vil fortsette to ganger daglig til og med postoperativ dag 5. Det vil bli foreslått at alle medisiner tas sammen med mat for å minimere gastrointestinale bivirkninger. Andre postoperative medisiner vil bli standardisert og alle vil motta oksykodoneliksir (0,05 mg/kg hver 4. time (Q4hr) etter behov), acetaminophen (15 mg/kg hver 4. time (q4hr) med en maksimal dose på 500mg per dose) og ibuprofen (10 mg/kg hver 6. time (Q6hr med maksimalt 400mg per dose) som skal brukes regelmessig. Ingen postoperative antibiotika vil bli gitt da dette for tiden anbefales mot av American Academy of Otolaryngology - Head and Neck Surgery Foundation. Foreldre vil bli bedt om å bruke acetaminophen og ibuprofen som primære medisiner for smertekontroll, og å bruke oksykodon bare hvis utilstrekkelig smertelindring med alternerende acetaminophen og ibuprofen.

Bestemmelse av prøvestørrelse Statistisk analyse vil bli utført for å evaluere eventuelle forskjeller mellom kontroll- og eksperimentelle grupper ved å bruke en analyse av kovariansdesign. For et design med 2 grupper med 2 kovariater og en middels til stor effektstørrelse (alfa 0,05), vil det være nødvendig med et utvalg på omtrent 80-180 deltakere for å oppnå en styrke på 0,80 eller høyere. Derfor, for å tillate noe frafall, er målet vårt å oppnå en prøvestørrelse på 200 deltakere.

Pasientlogger Vedlagt følger pasientloggene som skal brukes til denne forskningsstudien. Bortsett fra Wong-Baker Faces-skalaen, er resten av elementene i pasientloggene som skal brukes ikke-validert ettersom det for øyeblikket ikke finnes noe slikt verktøy for bruk av dette formålet. Foreldre vil bli bedt om å fylle ut en daglig logg i 5 dager postoperativt med fokus på aspekter av smertekontroll, medisinadministrasjon, aktivitetsnivå og oralt inntak. Foreldre vil bli bedt om å vurdere barnets smerte på hver postoperativ dag. Smerte vil bli vurdert hos alle pasienter ved å bruke den validerte Wong-Baker FACES-skalaen, som er innlemmet i vår studiepasientlogg. Foreldre vil få en pakke med skriftlige instruksjoner og plass til å registrere barnets smertenivå på hver postoperativ dag, samt plass til å registrere smertestillende administrering. De vil også få utdelt en aktivitets- og kostholdsdagbok for å følge med på barnets aktivitet og kosthold.

Postoperativ undersøkelse Foreldre vil få en undersøkelse som skal fylles ut ved det postoperative besøket (besøk 3). Undersøkelsen vil bli gjennomført mens de er på kontoret, slik at vi kan avklare eller stille ytterligere spørsmål ved behov. Undersøkelsen vil vurdere generell samsvar med studien, samt spørre om eventuelle komplikasjoner, inkludert blødninger, ED-besøk eller sykehusinnleggelser. Dette vil tillate oss å fange opp eventuelle besøk til eksterne legevakter som vi ellers ikke ville vært klar over. Dersom foreldrene sier «ja» på spørsmålet om de oppsøkte legevakt, vil nærmere detaljer bli belyst.

Dataanalyse Resultatmål vil omfatte: mengden postoperative narkotiske midler som kreves i den 5 dager postoperative perioden, mengde andre ikke-narkotiske smertestillende medisiner (acetaminophen eller ibuprofen) som kreves i 5 dagers postoperative periode, tid for retur til normal aktivitet, og tid til å gå tilbake til normalt kosthold. Komplikasjoner som postoperativ blødning, dehydrering som krever akuttmottak, og postoperativ infeksjon som krever antibiotika vil også bli overvåket. Etter hvert som forsøkspersoner med komplikasjoner returnerer til barnesykehuset i Michigan Emergency Department, vil studieteamet bli varslet av den tilkallende otolaryngologi-beboeren og passende tiltak kan iverksettes. Komplikasjonsrater vil bli sammenlignet mellom de to studiegruppene.

Plan for overvåking av legemiddelsikkerhet Bivirkninger forbundet med postoperative orale steroider eller komplikasjoner fra tonsillektomi vil bli overvåket via forskerteamet ved hjelp av datainnsamlingsarkene. I løpet av perioden som studien pågår, vil Dr. Bianca Siegel samle all informasjon om uønskede hendelser hver tredje måned fra og med de første 20 pasientene. Apoteket vil avsløre randomiseringsgruppene og statistisk analyse vil bli utført for å bestemme eventuelle signifikante forskjeller i uønskede hendelser mellom de to gruppene. Statistisk analyse vil bli utført av en biostatistiker fra Wayne State University. Vi vil overvåke spesifikt for alvorlige uønskede hendelser som dehydrering eller postoperativ mandelblødning. Dersom det blir funnet en statistisk signifikant økning i alvorlige bivirkninger mellom studiegruppen og placebogruppen, vil studien bli avbrutt. Vi vil også avbryte studien dersom det er en ikke-statistisk signifikant forskjell, men en merkbar trend med økte uønskede hendelser i studiegruppen. Tidlig i studien kan vår lille utvalgsstørrelse resultere i mangel på statistisk signifikans til tross for en stor økning i relativ risiko for alvorlige uønskede hendelser.

IV. fordeler

De potensielle fysiske fordelene for et emne som deltar i denne studien inkluderer:

• Redusert bruk av narkotika
• En raskere tilbake til normal aktivitet
• En raskere tilbake til normalt kosthold
• Reduserte komplikasjoner etter tonsillektomi
• Forbedring i alvorlighetsgrad eller oppløsning av obstruktiv søvnapné
• Forbedring i rater eller oppløsning av tilbakevendende tonsillitt/faryngitt

De potensielle fordelene for samfunnet inkluderer:

• Databasert informasjon om forbedring av et normalt svært smertefullt postoperativt tonsillektomiforløp etter administrering av prednisolon, med redusert nødvendighet for narkotiske resepter
• Potensialet for en ny standard for omsorg for å forbedre tonsillektomi kirurgiske resultater.
• Reduserte kostnader for samfunnet ved reinnleggelser etter tonsillektomi

V. Risikoer Kortvarig bruk av kortikosteroider anses generelt som trygt. De vanligste bivirkningene på steroider i den pediatriske befolkningen inkluderer gastrointestinale plager, hyperaktivitet, agitasjon, humørsvingninger og søvnløshet (opptil 10%). Andre, mer sjeldne risikoer inkluderer binyresuppresjon, forsinket sårheling, glukoseintoleranse, myopati, nevritt og vektøkning (1-5%). Disse bivirkningene forsvinner vanligvis ved seponering av kortikosteroidet. Det er noen rapporter om avaskulær nekrose av hoften, selv om disse er svært sjeldne. Kortikosteroider, inkludert prednisolon, brukes til en rekke lunge-, revmatologiske og muskel-skjelettpatologier hos barn og har bestått tidens tann for sikkerhet og effekt. Disse risikoene reduseres av den korte varigheten av bruken av medisinen, oppmuntringen til å ta medisinen sammen med mat, den anbefalte doseringsplanen og riktig preoperativ rådgivning og opplæring angående administrering av prednisolon.

Som en del av denne studien og gjeldende standard for omsorg etter tonsillektomi ved DMC Children's Hospital of Michigan, vil forsøkspersoner bli foreskrevet acetaminophen (Tylenol ®) og ibuprofen (Motrin ® eller Advil ®) hvis acetaminophen ikke tolereres. Oksykodon vil også bli foreskrevet for ytterligere smertedekning etter behov som en normal del av det postoperative forløpet. En liste over de mer vanlige og alvorlige risikoene ved hver av medisinene er som følger:

• Acetaminophen: hevelse, kløe, leversvikt (svært uvanlig)
• Ibuprofen: kvalme, oppkast, hevelse, øresus (3-9%)
• Oksykodon: svimmelhet, kvalme, oppkast, tretthet, sedasjon

Det er risiko forbundet med å gjennomgå tonsillektomi inkludert, men ikke begrenset til, dehydrering, blødning, infeksjon, problemer med å svelge, smertefull svelging, sår hals, midlertidige stemmeforandringer, pustevansker og, svært sjelden, død. Disse risikoene kan reduseres ved god oral hydrering og tilstrekkelig smertebehandling etter operasjonen.

Det er usannsynlig at sosiale risikoer vil oppstå i løpet av denne studien, men det er en liten risiko for brudd på konfidensialitet. For å opprettholde barnets konfidensialitet, vil all identifiserbar informasjon holdes atskilt fra studiedokumenter.