Corticosteróides orais pós-operatórios após amigdalectomia

I. Antecedentes

A amigdalectomia é um dos procedimentos cirúrgicos mais comuns nos Estados Unidos, sendo as indicações predominantes a apneia obstrutiva do sono e a amigdalite recorrente1. Embora geralmente seja realizada em crianças pequenas e saudáveis, a morbidade pós-operatória é onipresente, ocorrendo em quase 20% das crianças, sendo as queixas mais frequentes dor de garganta, otalgia, febre, má ingestão oral, náusea e êmese e hemorragia secundária2. Historicamente, Tylenol com codeína era comumente usado para controle da dor pós-operatória em crianças. No entanto, em 2013, o FDA emitiu um aviso de caixa preta sobre codeína após amigdalectomia devido a relatos de múltiplas mortes e morbidades em crianças3. Desde então, tem havido uma maior conscientização sobre os perigos dos opioides em geral e muitos cirurgiões estão tentando minimizar ou eliminar a prescrição de opioides para crianças após amigdalectomia.

Vários estudos descobriram que o uso intraoperatório de esteróides durante a amigdalectomia tem efeitos benéficos em crianças. Uma revisão Cochrane atualizada em 2011 apresentou uma meta-análise de 19 estudos randomizados, controlados por placebo, duplo-cegos e concluiu que o uso rotineiro de uma única dose intraoperatória de dexametasona reduz a morbidade pós-operatória. Os estudos encontraram uma diminuição na emese pós-operatória e uma maior probabilidade de avançar para uma dieta mole ou sólida no primeiro dia pós-operatório. Oito dos estudos utilizaram a Escala Visual Analógica (variando de 0 a 10), que encontrou redução da dor pós-operatória em mais de um ponto. Nenhum efeito adverso relacionado ao uso intraoperatório de corticosteroides foi relatado e acredita-se que uma única dose de esteroides seja praticamente inofensiva4. Apesar da utilidade dos corticosteroides no intraoperatório, atualmente há uma escassez de estudos que investiguem os efeitos potenciais de um curto período pós-operatório de esteroides orais (PO) no controle da dor e outras morbidades da amigdalectomia. Da literatura disponível, um curso curto de prednisolona de até 1 semana em pacientes sem contraindicações específicas foi encontrado para fornecer um benefício significativo no alívio da dor, retorno à dieta normal, retorno à atividade normal e reepitelização das fossas tonsilares, em avaliação de 69 pacientes pediátricos5. Outro estudo de Macassey et al. compararam 5 dias de prednisolona oral com placebo avaliando dor, náusea, vômito, retorno à função normal e duração e qualidade do sono. Este estudo não encontrou diferença em nenhum dos parâmetros do estudo entre os dois grupos6. Até onde sabemos, não houve estudos especificamente analisando como a adição de um curso pós-operatório de esteróides orais afeta a necessidade do paciente de analgésicos narcóticos.

Devido a relatos conflitantes e uma escassez geral de literatura para apoiar ou refutar o uso rotineiro de esteróides pós-operatório em crianças após amigdalectomia, será útil determinar a eficácia desta medicação onipresente e benigna no controle da dor, tempo para retornar à dieta normal, desidratação , infecções pós-operatórias e sangramento pós-operatório em nossa coorte de pacientes; essas são as queixas e complicações mais comuns após a cirurgia de amigdalectomia. Portanto, semelhante aos estudos acima mencionados5,6, avaliaremos todos esses desfechos em nossos pacientes. No entanto, além desses parâmetros, também veremos a necessidade de narcóticos pós-operatórios. Dado o recente aviso de caixa preta sobre o uso de Tylenol com codeína em crianças após amigdalectomia3, muitos cirurgiões hesitam compreensivelmente em prescrever qualquer narcótico para crianças após amigdalectomia. Nosso estudo avaliará o papel potencial dos esteróides para reduzir ou possivelmente até mesmo eliminar a necessidade de prescrever narcóticos a essas crianças.

II. Objetivos

Propomos um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, comparando a morbidade pós-amigdalectomia e o uso de analgésicos/narcóticos em crianças de 4 a 18 anos recebendo prednisolona oral por 5 dias versus aquelas recebendo placebo. Planejamos abordar pacientes e pais no pré-operatório para avaliar sua vontade de participar do estudo. Após a amigdalectomia, os pais serão solicitados a preencher um registro do paciente, detalhando o curso pós-operatório da criança. Este registro documentará a quantidade de narcóticos e outros medicamentos para dor usados, avaliações diárias da dor usando a ferramenta facial Wong-Baker validada, retorno à dieta oral regular e retorno às atividades regulares. Complicações como desidratação, infecção pós-operatória e sangramento pós-operatório que requerem uma visita ao pronto-socorro também serão avaliadas em uma pesquisa pós-operatória, que será concluída na consulta pós-operatória.

Como o uso de uma única dose de esteroides intraoperatórios é uma prática amplamente aceita, acreditamos que há valor em investigar se um curso curto de esteroides no pós-operatório acrescenta benefícios adicionais ao curso pós-amigdalectomia de uma criança, especialmente porque é um tratamento seguro e barato intervenção e pode reduzir a necessidade de narcóticos pós-operatórios. Dadas as preocupações significativas com narcóticos nesta coorte de pacientes e o recente alerta de caixa-preta, há grande interesse entre os otorrinolaringologistas pediátricos em minimizar o uso de narcóticos. Este estudo tem potencial significativo para mudar o paradigma do manejo da dor pós-operatória após amigdalectomia para minimizar ou mesmo evitar o uso de narcóticos.

Os endpoints primários para este estudo incluem frequência e quantidade total de analgésicos narcóticos e não narcóticos necessários, tempo para retornar à dieta normal e tempo para retornar à atividade normal. Os desfechos secundários incluirão as taxas de visitas pós-operatórias ao departamento de emergência, desidratação e hemorragia tonsilar pós-operatória.

III. Métodos

Propomos um estudo prospectivo duplo-cego randomizado controlado por placebo para avaliar os efeitos da prednisolona oral no curso pós-operatório após amigdalectomia.

Recrutamento Na visita pré-operatória, um membro da equipe de atendimento ao paciente (residente, enfermeiro ou médico assistente do departamento de Otorrinolaringologia Pediátrica) avaliará a disposição do paciente e dos pais em saber mais sobre o estudo. Os detalhes do estudo serão disponibilizados aos pais e à criança, com o entendimento de que a criança será randomizada em um grupo que receberá esteróides pós-operatórios ou em um grupo que receberá placebo. Será enfatizado que a participação no estudo é voluntária e sem participação as crianças receberão nosso padrão de tratamento atual, que é uma dose única intraoperatória de dexametasona, mas sem esteróides orais pós-operatórios. Ficará claro que os pais podem desistir do estudo a qualquer momento. Se eles concordarem em participar do estudo, os pais serão solicitados a registrar todos os medicamentos para dor tomados por seus filhos nos cinco dias após a cirurgia, bem como manter um registro de dieta e atividade. O consentimento informado será obtido para a participação no estudo na primeira visita. Os pais também serão solicitados a trazer o frasco de medicamento do estudo e o frasco de analgésico para a visita de acompanhamento para garantir a adesão. Uma pesquisa avaliando os desfechos secundários será concluída na visita de acompanhamento pós-operatório. Os detalhes do estudo e os registros do paciente estarão disponíveis apenas em inglês.

Sujeitos Pacientes pediátricos de 4 a 18 anos submetidos a amigdalectomia no Hospital Infantil de Michigan pela Dra. Bianca Siegel, Dr. Nathan Gonik ou Dr. Mallory O'Niel serão elegíveis para participar deste estudo.

Critério de inclusão -

1. O sujeito é homem ou mulher de 4 a 18 anos de idade
2. Pacientes submetidos a amigdalectomia total com ou sem adenoidectomia ou tubos de timpanostomia
3. Pacientes com apneia obstrutiva do sono ou amigdalite recorrente que requerem amigdalectomia.
4. O paciente ou cuidador é capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
5. Pacientes com estado físico 1 ou 2 da American Society of Anesthesiologist (ASA).

Critério de exclusão -

1. Indivíduos com condições médicas complexas ou anormalidades craniofaciais
2. Indivíduos com histórico pessoal ou familiar conhecido de distúrbio hemorrágico
3. Indivíduos com distúrbios cognitivos ou de desenvolvimento
4. Indivíduos que atualmente tomam corticosteróides para outras condições médicas ou que tomaram corticosteróides dentro de 2 semanas após a cirurgia
5. Sujeitos que são tutelados pelo estado
6. Indivíduos que tiveram um transplante de órgão
7. Indivíduos que estão tomando outros medicamentos imunossupressores
8. Indivíduos com diabetes mellitus
9. Não falantes de inglês ou inglês como segunda língua
10. Indivíduos submetidos a amigdalectomia intracapsular
11. Indivíduos com estado físico da American Society of Anesthesiologist (ASA) superior a 2.
12. Gravidez

Visita pré-operatória (visita 1) Se o paciente e a família concordarem em participar após uma explicação do projeto (consulte Recrutamento acima) e atenderem a todos os critérios de participação, eles serão incluídos no estudo. Um documento de consentimento informado, documento de consentimento oral (se aplicável) e documento de consentimento por escrito (se aplicável) serão obtidos e uma cópia será dada ao paciente e/ou pai. Apenas um dos pais será obrigado a fornecer consentimento para a cirurgia e para a participação no estudo, pois normalmente apenas um dos pais acompanha as crianças à nossa clínica. Um exame físico será realizado para observar o tamanho da amígdala do paciente. Os achados pré-operatórios do estudo do sono em pacientes com suspeita de apneia obstrutiva do sono também serão registrados. Quaisquer medicamentos concomitantes serão registrados. As informações do paciente serão enviadas ao farmacêutico participante para randomização em um braço experimental (ciclo de 5 dias de esteróides orais pós-operatórios - prednisolona) e um braço de controle (ciclo de 5 dias de placebo pós-operatório ORA-Sweet ©) A randomização será realizado na proporção de 1:1 na Visita 1 pelo farmacêutico participante, usando www.randomization.com. Os pacientes, assim como os cirurgiões e o restante da equipe de pesquisa, não terão acesso à randomização. Os documentos de prescrição para o medicamento do estudo e placebo serão criados pelo farmacêutico participante antes do início do estudo. Assim que o paciente for inscrito, uma receita será enviada ao farmacêutico participante, que então randomizará o paciente para receber prednisolona ou o volume equivalente da solução OraSweet © para servir como placebo. Os detalhes da randomização, bem como quais pacientes receberam a medicação do estudo, serão mantidos pelo farmacêutico participante e podem estar disponíveis para revisão pelo conselho de revisão institucional ou por qualquer agência governamental a pedido deles.

Dia da cirurgia (consulta 2) No dia da cirurgia, todos os pacientes receberão uma única dose intravenosa de dexametasona baseada no peso no intraoperatório, pois esse é o padrão de tratamento atual. O tamanho da amígdala será anotado novamente nesta visita e as atualizações dos medicamentos concomitantes serão registradas. Quaisquer eventos adversos no intraoperatório ou no pós-operatório imediato serão registrados. Em pacientes do sexo feminino com mais de 9 anos de idade, é política do hospital que a paciente seja submetida a um teste de gravidez na urina antes de ser submetida à cirurgia. Isso será registrado e, se positivo, o paciente não será submetido à cirurgia e será desqualificado do estudo. Após a cirurgia, o farmacêutico participante fornecerá o volume apropriado da medicação do estudo (1 mg/kg/dia de prednisolona dividida BID (duas vezes por dia)) ou por 5 dias no pós-operatório para começar no dia 1 do pós-operatório. O grupo controle receberá o mesmo volume de placebo OraSweet© também para iniciar no 1º dia de pós-operatório. Cada grupo receberá uma quantidade adicional de 3 doses em caso de êmese e necessidade de redose. Os pais serão solicitados a monitorar a dor pós-operatória de seus filhos, a ingestão oral, a atividade e a quantidade de medicação para dor administrada por 5 dias usando os registros do paciente criados para este esforço de pesquisa (em anexo). O paciente terá alta para casa ou internado para observação durante a noite se os escores do estudo do sono pré-operatório indicarem apneia obstrutiva do sono grave (IAH > 10) com base nas recomendações da Academia Americana de Otorrinolaringologia - Fundação de Cirurgia de Cabeça e Pescoço ou a critério do cirurgião .

Visita pós-operatória (Visita 3) A primeira visita de acompanhamento ocorrerá 2 semanas após a cirurgia. Nesta visita, coletaremos os registros do paciente usados ​​pelos pais, bem como os frascos de medicamentos do estudo para garantir a adesão ou para determinar a elegibilidade continuada no estudo. Nesta visita, faremos um exame físico para garantir a cicatrização das feridas, bem como registrar quaisquer eventos adversos e outros medicamentos concomitantes. Os pais também serão solicitados a preencher uma breve pesquisa, perguntando sobre o curso pós-operatório e quaisquer complicações (anexo). Em seguida, transferiremos as gravações de registro do paciente em papel para um formato eletrônico mantido com segurança no servidor DMC seguro. Uma vez alcançado o poder estatístico, usaremos esses dados para avaliar se um curso de 5 dias de esteróides pós-operatórios melhora a dor pós-operatória e diminui o tempo para atividade normal e ingestão oral. Se os pacientes desenvolverem qualquer complicação pós-operatória, o padrão de tratamento para essa complicação será realizado.

Detalhes da medicação No dia da cirurgia, a medicação será preparada para os pacientes pelo farmacêutico participante, que os pais receberão na sala de recuperação. O frasco de medicamento conterá 15 mg/5 mL de elixir de prednisolona (grupo Prednisolona) ou ORA-Sweet© Syrup (grupo Placebo). A medicação será fornecida em um frasco marcado pela farmácia. A medicação será fornecida especificamente para este estudo e será armazenada em temperatura ambiente na sala de drogas investigativas na farmácia de internação até que seja necessária. Os medicamentos serão solicitados especificamente para este estudo e terão seu próprio lote de medicamentos independente do abastecimento regular do hospital. Uma dose baseada no peso de 1 mg/kg/dia de prednisolona elixir arredondada para o número inteiro mais próximo e dividida BID (duas vezes por dia) por 5 dias será administrada com uma dose máxima de 60 mg por dia para o grupo de intervenção. Este esquema de dosagem é semelhante a outros usos pediátricos comuns de prednisolona, ​​incluindo ataques agudos de asma. O grupo placebo tomará o volume equivalente de OraSweet © Syrup placebo. Um volume adicional de 3 doses será fornecido para garantir a re-dosagem adequada em caso de êmese. As seringas orais marcadas serão fornecidas pela farmácia para facilitar a dosagem. A medicação do estudo ou placebo deve começar no dia 1 do pós-operatório e continuará duas vezes ao dia até o dia 5 do pós-operatório. Será sugerido que todos os medicamentos sejam tomados com alimentos para minimizar os efeitos colaterais gastrointestinais. Outros medicamentos pós-operatórios serão padronizados e todos receberão oxicodona elixir (0,05 mg/kg a cada 4 horas (Q4hr) conforme necessário), acetaminofeno (15 mg/kg a cada 4 horas (q4hr) com dose máxima de 500mg por dose) e ibuprofeno (10 mg/kg a cada 6 horas (Q6h com máximo de 400mg por dose) para uso regular. Nenhum antibiótico pós-operatório será administrado, pois isso é atualmente recomendado pela Academia Americana de Otorrinolaringologia - Fundação de Cirurgia de Cabeça e Pescoço. Os pais serão aconselhados a usar acetaminofeno e ibuprofeno como medicamentos primários para controle da dor e a usar oxicodona somente se o alívio da dor for inadequado com a alternância de acetaminofeno e ibuprofeno.

Determinação do Tamanho da Amostra A análise estatística será realizada para avaliar quaisquer diferenças entre os grupos controle e experimental usando uma análise de projeto de covariância. Para um projeto de 2 grupos com 2 covariáveis ​​e um tamanho de efeito médio a grande (alfa 0,05), seria necessária uma amostra de cerca de 80-180 participantes para atingir um poder de 0,80 ou superior. Portanto, para permitir alguma desistência, nosso objetivo é atingir um tamanho de amostra de 200 participantes.

Registros do paciente Em anexo estão os registros do paciente que serão usados ​​para este estudo de pesquisa. Além da escala Wong-Baker Faces, o restante dos itens nos registros do paciente a serem usados ​​não são validados, pois nenhuma ferramenta existe atualmente para uso com essa finalidade. Os pais serão solicitados a preencher um registro diário por 5 dias após a cirurgia, com foco nos aspectos de controle da dor, administração de medicamentos, nível de atividade e ingestão oral. Os pais serão solicitados a avaliar a dor da criança em cada dia pós-operatório. A dor será avaliada em todos os pacientes usando a escala validada de Wong-Baker FACES, que foi incorporada aos registros de pacientes do nosso estudo. Os pais receberão um pacote com instruções por escrito e espaço para registrar o nível de dor da criança em cada dia pós-operatório, bem como espaço para registrar a administração de medicação para dor. Eles também receberão um diário de atividades e dieta para monitorar a atividade e a dieta da criança.

Pesquisa pós-operatória Os pais receberão uma pesquisa para preencher na visita pós-operatória (Visita 3). A pesquisa será respondida enquanto eles estiverem no escritório, para que possamos esclarecer ou tirar outras dúvidas conforme necessário. A pesquisa avaliará a conformidade geral com o estudo, bem como perguntará sobre quaisquer complicações, incluindo sangramento, visitas ao pronto-socorro ou internações hospitalares. Isso nos permitirá capturar possíveis visitas a salas de emergência externas das quais não teríamos conhecimento. Se os pais responderem "sim" à pergunta sobre se visitaram um pronto-socorro, maiores detalhes serão esclarecidos.

Análise de dados As medidas de resultado incluirão: a quantidade de narcóticos pós-operatórios necessária no período pós-operatório de 5 dias, quantidade de outros medicamentos analgésicos não narcóticos (acetaminofeno ou ibuprofeno) necessários no período pós-operatório de 5 dias, tempo para retornar à atividade normal e tempo para retornar à dieta normal. Complicações como sangramento pós-operatório, desidratação que requer uma visita ao pronto-socorro e infecção pós-operatória que requer antibióticos também serão monitoradas. À medida que os participantes do estudo com complicações retornarem ao Departamento de Emergência do Hospital Infantil de Michigan, a equipe do estudo será notificada pelo residente de otorrinolaringologia de plantão e as medidas apropriadas poderão ser tomadas. As taxas de complicação serão comparadas entre os dois grupos de estudo.

Plano de Monitoramento de Segurança de Medicamentos Efeitos adversos associados a esteróides orais pós-operatórios ou complicações de amigdalectomia serão monitorados pela equipe de pesquisa usando as planilhas de coleta de dados. Durante o período em que o estudo estiver em andamento, a Dra. Bianca Siegel compilará todas as informações sobre eventos adversos a cada três meses, a partir dos primeiros 20 pacientes. A farmácia revelará os grupos de randomização e a análise estatística será realizada para determinar qualquer diferença significativa nos eventos adversos entre os dois grupos. A análise estatística será realizada por um bioestatístico da Wayne State University. Monitoraremos especificamente eventos adversos graves, como desidratação ou hemorragia tonsilar pós-operatória. Se for encontrado um aumento estatisticamente significativo em eventos adversos graves entre o grupo de estudo e o grupo placebo, o estudo será abortado. Também abortaremos o estudo se houver uma diferença não estatisticamente significativa, mas uma tendência perceptível de aumento de eventos adversos no grupo de estudo. No início do estudo, nosso pequeno tamanho de amostra pode resultar em falta de significância estatística, apesar de um grande aumento no risco relativo de eventos adversos graves.

4. Benefícios

Os potenciais benefícios físicos para um sujeito que participa deste estudo incluem:

• Diminuição do uso de narcóticos
• Um retorno mais rápido à atividade normal
• Um retorno mais rápido à dieta normal
• Diminuição das taxas de complicações pós-amigdalectomia
• Melhora na gravidade ou resolução da apneia obstrutiva do sono
• Melhora nas taxas ou resolução de amigdalite/faringite recorrente

Os benefícios potenciais para a sociedade incluem:

• Informações baseadas em dados sobre a melhora de um curso pós-operatório de amigdalectomia normalmente muito doloroso após a administração de prednisolona, ​​com menor necessidade de prescrições de narcóticos
• O potencial para um novo padrão de tratamento para melhorar os resultados cirúrgicos da amigdalectomia.
• Custos reduzidos para a sociedade decorrentes de reinternações após amigdalectomia

V. Riscos O uso de corticosteroides a curto prazo é geralmente considerado seguro. As reações adversas mais comuns aos esteróides na população pediátrica incluem distúrbios gastrointestinais, hiperatividade, agitação, alterações de humor e insônia (até 10%). Outros riscos menos frequentes incluem supressão adrenal, retardo na cicatrização de feridas, intolerância à glicose, miopatia, neurite e ganho de peso (1-5%). Esses eventos adversos geralmente se resolvem com a descontinuação do corticosteróide. Existem alguns relatos de necrose avascular do quadril, embora sejam extremamente raros. Os corticosteróides, incluindo a prednisolona, ​​são usados ​​para uma variedade de patologias pulmonares, reumatológicas e musculoesqueléticas em crianças e têm resistido ao teste do tempo quanto à segurança e eficácia. Esses riscos são mitigados pela curta duração do uso da medicação, pelo incentivo à ingestão da medicação com alimentos, pelo esquema posológico recomendado e pelo adequado aconselhamento pré-operatório e educação quanto à administração da prednisolona.

Como parte deste estudo e do padrão atual de tratamento após amigdalectomia no DMC Children's Hospital de Michigan, os indivíduos receberão acetaminofeno (Tylenol ®) e ibuprofeno (Motrin ® ou Advil ®) se o acetaminofeno não for tolerado. A oxicodona também será prescrita para cobertura adicional da dor, conforme necessário, como parte normal do curso pós-operatório. Uma lista dos riscos mais comuns e graves de cada um dos medicamentos é a seguinte:

• Acetaminofeno: inchaço, comichão, insuficiência hepática (muito pouco frequente)
• Ibuprofeno: náusea, vômito, inchaço, zumbido nos ouvidos (3-9%)
• Oxicodona: tontura, náusea, vômito, fadiga, sedação

Existem riscos associados à amigdalectomia, incluindo, entre outros, desidratação, sangramento, infecção, dificuldade para engolir, dor ao engolir, dor de garganta, alterações temporárias na voz, dificuldade para respirar e, muito raramente, morte. Esses riscos podem ser diminuídos por uma boa hidratação oral e controle adequado da dor após a cirurgia.

Riscos sociais são improváveis ​​de ocorrer durante o curso deste estudo, mas há um pequeno risco de quebra de confidencialidade. Para manter a confidencialidade de seu filho, todas as informações identificáveis ​​serão mantidas separadas dos documentos do estudo.