Postoperativa orala kortikosteroider efter tonsillektomi

I. Bakgrund

Tonsillektomi är en av de vanligaste kirurgiska ingreppen i USA med de dominerande indikationerna som obstruktiv sömnapné och återkommande tonsillit1. Även om det vanligtvis utförs på unga och i övrigt friska barn, är postoperativ sjuklighet allmänt förekommande hos nästan 20 % av barnen med de vanligaste besvären som halssmärtor, otalgi, feber, dåligt oralt intag, illamående och kräkningar och sekundära blödningar2. Historiskt sett användes Tylenol med kodein ofta för smärtkontroll postoperativt hos barn. Men 2013 utfärdade FDA en svart låda-varning för kodein efter tonsillektomi på grund av rapporter om flera dödsfall och sjukligheter hos barn3. Sedan dess har det funnits en ökad medvetenhet om farorna med opioider i allmänhet och många kirurger försöker minimera eller eliminera förskrivningen av opioider till barn efter tonsillektomi.

Det har visat sig genom flera studier att intraoperativ användning av steroider under tonsillektomi har positiva effekter på barn. En Cochrane Review uppdaterad 2011 presenterade en metaanalys av 19 randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblindade studier och drog slutsatsen att rutinmässig användning av en enstaka intraoperativ dos av dexametason minskar postoperativ sjuklighet. Studierna fann en minskning av postoperativ kräkning och en högre sannolikhet för avancemang till en mjuk eller fast kost den första postoperativa dagen. Åtta av studierna använde Visual Analog Scale (från 0-10), som fann en minskning av postoperativ smärta med mer än en poäng. Inga biverkningar relaterade till intraoperativ kortikosteroidanvändning rapporterades och en engångsdos av steroider tros vara praktiskt taget ofarlig4. Trots användbarheten av kortikosteroider intraoperativt, finns det för närvarande ett fåtal studier som undersöker de potentiella effekterna av en kort postoperativ kur av orala (PO) steroider på smärtkontroll och andra sjukdomar vid tonsillektomi. Av den tillgängliga litteraturen visade sig en kort kur med prednisolon på upp till 1 vecka hos patienter utan specifika kontraindikationer ge en signifikant fördel för smärtlindring, återgång till normal kost, återgång till normal aktivitet och återepitelisering av tonsillär fossae, vid en bedömning av 69 pediatriska patienter5. En annan studie av Macassey et al. jämförde 5 dagars oral prednisolon med placebo genom att bedöma smärta, illamående, kräkningar, återgång till normal funktion och sömnvaraktighet och kvalitet. Denna studie fann ingen skillnad i någon av studieparametrarna mellan de två grupperna6. Såvitt vi vet har det inte gjorts några studier som specifikt tittar på hur tillägget av en postoperativ kur av orala steroider påverkar patientens behov av narkotiska smärtstillande läkemedel.

På grund av motstridiga rapporter och en allmän brist på litteratur för att stödja eller motbevisa rutinmässig postoperativ steroidanvändning hos barn efter tonsillektomi, kommer det att vara användbart att fastställa effekten av denna annars allmänt förekommande och godartade medicinering för smärtkontroll, tid att återgå till normal kost, uttorkning , postoperativa infektioner och postoperativa blödningar i vår patientkohort; dessa är de vanligaste besvären och komplikationerna efter tonsillektomioperation. Därför kommer vi, i likhet med de ovan refererade studierna5,6, att utvärdera alla dessa effektmått hos våra patienter. Men utöver dessa endpoints kommer vi också att titta på behovet av postoperativa narkotika. Med tanke på den senaste svarta lådans varning om Tylenol med kodein hos barn efter tonsillektomi3, är många kirurger förståeligt nog tveksamma till att förskriva narkotika till barn efter tonsillektomi. Vår studie kommer att utvärdera den potentiella rollen av steroider för att minska eller möjligen till och med eliminera behovet av att förskriva dessa barn narkotika.

II. Mål

Vi föreslår en dubbelblind, randomiserad placebokontrollerad studie som jämför morbiditet efter tonsillektomi och användning av smärtstillande/narkotiska medel hos barn 4 till 18 år gamla som får en 5-dagarskur med oral prednisolon jämfört med de som får placebo. Vi planerar att kontakta patienter och föräldrar preoperativt för att bedöma deras vilja att delta i studien. Efter tonsillektomi kommer föräldrar att bli ombedda att fylla i en patientlogg som beskriver barnets postoperativa förlopp. Denna logg kommer att dokumentera mängden narkotika och andra smärtstillande läkemedel som används, dagliga smärtbedömningar med det validerade Wong-Baker faciesverktyget, återgå till vanlig oral diet och återgå till vanliga aktiviteter. Komplikationer som uttorkning, postoperativ infektion och postoperativ blödning som kräver ett akutbesök kommer också att bedömas i en postoperativ undersökning, som kommer att slutföras vid det postoperativa kontorsbesöket.

Eftersom användningen av en enstaka dos av intraoperativa steroider är en allmänt accepterad praxis, anser vi att det finns ett värde i att undersöka om en kort postoperativ kur med steroider ger ytterligare fördelar till ett barns post-tonsillektomikur, särskilt eftersom det är en säker och billig kur. intervention, och kan minska behovet av postoperativa narkotika. Med tanke på den betydande oro som finns med narkotika i denna grupp av patienter och den senaste svarta lådans varning, finns det ett stort intresse bland pediatriska otolaryngologer för att minimera narkotikaanvändning. Denna studie har betydande potential att förändra paradigmet för postoperativ smärtbehandling efter tonsillektomi för att minimera eller till och med undvika användningen av narkotika.

De primära effektmåtten för denna studie inkluderar frekvens och total mängd av narkotiska och icke-narkotiska smärtstillande läkemedel som krävs, tid för att återgå till normal kost och tid för att återgå till normal aktivitet. Sekundära effektmått kommer att inkludera frekvensen av postoperativa akutmottagningsbesök, uttorkning och postoperativ tonsillblödning.

III. Metoder

Vi föreslår en prospektiv dubbelblind randomiserad placebokontrollerad kontrollstudie för att bedöma effekterna av oralt prednisolon på det postoperativa förloppet efter tonsillektomi.

Rekrytering Vid det preoperativa besöket kommer en medlem av patientvårdsteamet (boende, sjuksköterska eller behandlande läkare på pediatrisk otolaryngologisk avdelning) att bedöma patientens och föräldrarnas vilja att höra mer om studien. Studiedetaljer kommer att göras tillgängliga för föräldrar och barn, med förutsättningen att deras barn kommer att randomiseras till en grupp som får postoperativa steroider eller en grupp som får placebo. Det kommer att betonas att deltagande i studien är frivilligt och utan deltagande kommer barn att få vår nuvarande standard för vård, som är en intraoperativ dos av dexametason men inga postoperativa orala steroider. Det kommer att klargöras att föräldrarna kan avbryta studien när som helst. Om de går med på att delta i studien kommer föräldrar att bli ombedda att registrera alla smärtstillande mediciner som deras barn tagit under de fem dagarna efter operationen samt föra register över kost och aktivitet. Informerat samtycke kommer att erhållas för deltagande i studien vid det första besöket. Föräldrar kommer också att bli ombedda att ta med studieläkemedelsflaskan och flaskan för smärtstillande medicin till uppföljningsbesöket för att säkerställa efterlevnad. En undersökning som bedömer sekundära effektmått kommer att slutföras vid det postoperativa uppföljningsbesöket. Studiedetaljer och patientloggar kommer endast att finnas tillgängliga på engelska.

Försökspersoner Pediatriska patienter i åldern 4-18 år som genomgår tonsillektomi på Children's Hospital of Michigan av Dr. Bianca Siegel, Dr. Nathan Gonik eller Dr. Mallory O'Niel kommer att vara berättigade att delta i denna studie.

Inklusionskriterier -

1. Försökspersonen är man eller kvinna i åldern 4-18 år
2. Patienter som genomgår total tonsillektomi med eller utan adenoidektomi eller tympanostomirör
3. Patienter med obstruktiv sömnapné eller återkommande tonsillit som kräver tonsillektomi.
4. Patienten eller vårdgivaren kan ge skriftligt informerat samtycke.
5. Patienter med American Society of Anesthesiologist (ASA) fysisk status 1 eller 2.

Exklusions kriterier -

1. Personer med komplexa medicinska tillstånd eller kraniofaciala abnormiteter
2. Försökspersoner med känd personlig eller familjehistoria av blödningsrubbningar
3. Försökspersoner med kognitiva eller utvecklingsstörningar
4. Försökspersoner som för närvarande tar kortikosteroider för andra medicinska tillstånd, eller som har tagit kortikosteroider inom 2 veckor efter operationen
5. Ämnen som är avdelningar i staten
6. Försökspersoner som har genomgått en organtransplantation
7. Försökspersoner som går på andra immunsuppressiva läkemedel
8. Personer med diabetes mellitus
9. Icke-engelsktalande eller engelska som andraspråk
10. Försökspersoner som genomgår intrakapsulär tonsillektomi
11. Försökspersoner med American Society of Anesthesiologist (ASA) fysisk status större än 2.
12. Graviditet

Preoperativt besök (besök 1) Om patienten och familjen går med på att delta efter en förklaring av projektet (se Rekrytering ovan), och uppfyller alla kriterier för deltagande, kommer de att registreras i studien. Ett informerat samtyckesdokument, muntligt samtyckesdokument (om tillämpligt) och skriftligt samtyckesdokument (om tillämpligt) kommer sedan att erhållas och en kopia kommer att ges till patienten och/eller föräldern. Endast en förälder kommer att behöva ge sitt samtycke för operationen och för deltagande i studien eftersom vanligtvis endast en förälder följer med barn till vår klinik. En fysisk undersökning kommer att utföras för att notera patientens tonsillstorlek. Resultat från preoperativa sömnstudier hos patienter med misstänkt obstruktiv sömnapné kommer också att registreras. Eventuella samtidiga mediciner kommer att registreras. Patientens information kommer att skickas till den deltagande farmaceuten för randomisering i en experimentarm (5 dagars kur med postoperativa orala steroider - prednisolon) och en kontrollarm (5 dagars kur med postoperativ ORA-Sweet © placebo) Randomisering kommer att ske utförs i förhållandet 1:1 vid besök 1 av den deltagande apotekspersonalen med hjälp av www.randomization.com. Patienterna såväl som kirurgerna och resten av forskargruppen kommer att bli blinda för randomiseringen. Receptdokument för studieläkemedlet och placebo kommer att skapas av den deltagande farmaceuten innan studiens start. När en patient väl har registrerats kommer ett recept att skickas till den deltagande farmaceuten som sedan randomiserar patienten för att få antingen prednisolon eller motsvarande volym OraSweet ©-lösning för att fungera som placebo. Detaljer om randomisering samt vilka patienter som fått studieläkemedlet kommer att bevaras av den deltagande farmaceuten och kan på deras begäran vara tillgängliga för granskning av den institutionella granskningsnämnden eller andra myndigheter.

Operationsdagen (besök 2) På operationsdagen kommer alla patienter att få en enkel intravenös, viktbaserad dos av dexametason intraoperativt, eftersom detta är den nuvarande standarden för vård. Tonsillstorleken kommer återigen att noteras vid detta besök och uppdateringar av samtidiga mediciner kommer att registreras. Eventuella biverkningar intraoperativt eller omedelbart postoperativt kommer att registreras. Hos kvinnliga patienter över 9 år är det sjukhuspolicy att patienten genomgår ett uringraviditetstest innan den genomgår operation. Detta kommer att registreras och, om positivt, kommer patienten inte att genomgå operation och kommer att diskvalificeras från studien. Efter operationen kommer den deltagande farmaceuten sedan att leverera lämplig volym studieläkemedel (1 mg/kg/dag prednisolon delat BID (två gånger per dag)) eller i 5 dagar efter operationen för att börja på postoperativ dag 1. Kontrollgruppen kommer att få samma volym OraSweet© placebo även för att börja på postoperativ dag 1. Varje grupp kommer att få ytterligare en mängd på 3 doser vid kräkning och behov av att göra om. Föräldrar kommer sedan att bli ombedda att övervaka sitt barns postoperativa smärta, orala intag, aktivitet och mängd smärtstillande medicin som ges under 5 dagar med hjälp av patientloggar skapade för denna forskningsinsats (bifogat). Patienten kommer sedan att skrivas ut hem eller läggas in för observation över natten om resultat från preoperativa sömnstudier indikerar en allvarlig obstruktiv sömnapné (AHI >10) baserat på rekommendationer från American Academy of Otolaryngology - Head and Neck Surgery Foundation eller enligt kirurgens gottfinnande .

Postoperativt besök (besök 3) Det första uppföljningsbesöket kommer att ske 2 veckor efter operationen. Vid detta besök kommer vi att samla in patientloggarna som används av föräldrarna samt flaskorna för studieläkemedel för att säkerställa överensstämmelse eller för att fastställa fortsatt behörighet i studien. Vid detta besök kommer vi att utföra en fysisk undersökning för att säkerställa läkning av såren samt registrera eventuella biverkningar och andra samtidiga medicineringar. Föräldrar kommer också att bli ombedda att fylla i en kort enkät och fråga om det postoperativa förloppet och eventuella komplikationer (bifogat). Vi kommer sedan att överföra patientloggregistreringen på papper till ett elektroniskt format som förvaras säkert på den säkra DMC-servern. När statistisk styrka har uppnåtts kommer vi att använda dessa data för att utvärdera om en 5-dagars kur med postoperativa steroider förbättrar postoperativ smärta och minskar tiden till normal aktivitet och oralt intag. Om patienter utvecklar några postoperativa komplikationer, kommer standardvården för den komplikationen att utföras.

Läkemedelsinformation På operationsdagen kommer medicinering att förberedas för patienterna av den deltagande farmaceuten, som föräldrarna tar emot på uppvakningsrummet. Medicinflaskan innehåller antingen 15 mg/5 ml prednisolonelixir (prednisolongruppen) eller ORA-Sweet © Sirap (Placebogruppen). Läkemedlet kommer att tillhandahållas i en märkt flaska av apoteket. Läkemedlet kommer att tillhandahållas specifikt för denna studie och kommer att förvaras i rumstemperatur i prövningsläkemedelsrummet på slutenvårdsapoteket tills det behövs. Läkemedel kommer att beställas specifikt för denna studie och kommer att ha sin egen läkemedelslott oberoende av det vanliga sjukhuset. En viktbaserad dos på 1 mg/kg/dag av prednisolonelixir avrundat till närmaste heltal och delat BID (två gånger per dag) i 5 dagar kommer att ges med en maximal dos på 60 mg per dag för interventionsgruppen. Detta doseringsschema liknar andra vanliga pediatriska användningar av prednisolon inklusive akuta astmaanfall. Placebogruppen kommer att ta motsvarande volym OraSweet © Sirup placebo. En extra volym på 3 doser kommer att tillhandahållas för att säkerställa korrekt omdosering i händelse av kräkning. Markerade orala sprutor kommer att tillhandahållas av apoteket för att underlätta doseringen. Studiemedicinen eller placebo ska börja på postoperativ dag 1 och kommer att fortsätta två gånger dagligen till och med postoperativ dag 5. Det kommer att föreslås att alla mediciner tas med mat för att minimera gastrointestinala biverkningar. Andra postoperativa mediciner kommer att standardiseras och alla kommer att få oxikodonelixir (0,05 mg/kg var 4:e timme (Q4h) efter behov), acetaminophen (15 mg/kg var 4:e timme (q4h) med en maximal dos på 500mg per dos) och ibuprofen (10 mg/kg var 6:e ​​timme (Q6h med maximalt 400mg per dos) som ska användas regelbundet. Inga postoperativa antibiotika kommer att ges eftersom detta för närvarande rekommenderas av American Academy of Otolaryngology - Head and Neck Surgery Foundation. Föräldrar kommer att rekommenderas att använda paracetamol och ibuprofen som primära läkemedel för smärtkontroll och att endast använda oxikodon om otillräcklig smärtlindring med omväxlande acetaminofen och ibuprofen.

Bestämning av provstorlek Statistisk analys kommer att utföras för att utvärdera eventuella skillnader mellan kontroll- och experimentgruppen med hjälp av en analys av kovariansdesign. För en design med 2 grupper med 2 kovariater och en medelstor till stor effektstorlek (alfa 0,05), skulle ett urval på cirka 80-180 deltagare behövas för att uppnå en styrka på 0,80 eller högre. Därför är vårt mål att uppnå en urvalsstorlek på 200 deltagare för att tillåta ett visst avhopp.

Patientloggar Bifogade är de patientloggar som ska användas för denna forskningsstudie. Bortsett från Wong-Baker Faces-skalan är resten av objekten i patientloggarna som ska användas ovaliderade eftersom det för närvarande inte finns något sådant verktyg för användning för detta ändamål. Föräldrar kommer att uppmanas att fylla i en daglig logg under 5 dagar efter operationen med fokus på aspekter av smärtkontroll, medicinadministrering, aktivitetsnivå och oralt intag. Föräldrar kommer att uppmanas att utvärdera barnets smärta varje postoperativ dag. Smärta kommer att bedömas hos alla patienter med hjälp av den validerade Wong-Baker FACES-skalan, som har införlivats i våra studiepatientloggar. Föräldrar kommer att få ett paket med skriftliga instruktioner och utrymme för att registrera barnets smärtnivå varje postoperativ dag, samt utrymme för att registrera sin smärtstillande administrering. De kommer också att få en aktivitets- och kostdagbok för att följa barnets aktivitet och kost.

Postoperativ undersökning Föräldrar kommer att få en undersökning att fylla i vid det postoperativa besöket (besök 3). Enkäten kommer att fyllas i medan de är på kontoret, så att vi kan förtydliga eller ställa ytterligare frågor vid behov. Undersökningen kommer att bedöma allmän överensstämmelse med studien, samt fråga om eventuella komplikationer, inklusive blödning, ED-besök eller sjukhusinläggningar. Detta gör det möjligt för oss att fånga eventuella besök på akutmottagningar utanför som vi annars inte skulle vara medvetna om. Om föräldrarna säger "ja" på frågan om de besökt en akutmottagning kommer ytterligare detaljer att belysas.

Dataanalys Resultatmått kommer att inkludera: mängden postoperativa narkotika som krävs under den 5 dagar postoperativa perioden, mängden andra icke-narkotiska smärtstillande läkemedel (acetaminophen eller ibuprofen) som krävs under den 5 dagar postoperativa perioden, tid att återvända till normal aktivitet, och tid att återgå till normal kost. Komplikationer som postoperativ blödning, uttorkning som kräver ett akutbesök och postoperativ infektion som kräver antibiotika kommer också att övervakas. När försökspersoner med komplikationer återvänder till Children's Hospital of Michigan Emergency Department kommer studiegruppen att meddelas av den jourhavande otolaryngologen och lämpliga åtgärder kan vidtas. Komplikationsfrekvensen kommer att jämföras mellan de två studiegrupperna.

Övervakningsplan för läkemedelssäkerhet Biverkningar associerade med postoperativa orala steroider eller komplikationer från tonsillektomi kommer att övervakas via forskargruppen med hjälp av datainsamlingsbladen. Under den period som studien pågår kommer Dr. Bianca Siegel att sammanställa all information om biverkningar var tredje månad med början efter de första 20 patienterna. Apoteket kommer att avslöja randomiseringsgrupperna och statistisk analys kommer att utföras för att fastställa eventuella signifikanta skillnader i biverkningar mellan de två grupperna. Statistisk analys kommer att utföras av en biostatistiker från Wayne State University. Vi kommer att övervaka specifikt för allvarliga biverkningar som uttorkning eller postoperativ tonsillblödning. Om en statistiskt signifikant ökning av allvarliga biverkningar hittas mellan studiegruppen och placebogruppen kommer studien att avbrytas. Vi kommer också att avbryta studien om det finns en icke-statistiskt signifikant skillnad, men en märkbar trend av ökade biverkningar i studiegruppen. Tidigt i studien kan vår lilla urvalsstorlek resultera i brist på statistisk signifikans trots en stor ökning av relativ risk för allvarliga biverkningar.

IV. Fördelar

De potentiella fysiska fördelarna för en försöksperson som deltar i denna studie inkluderar:

• Minskad användning av narkotika
• En snabbare återgång till normal aktivitet
• En snabbare återgång till normal kost
• Minskad frekvens av komplikationer efter tonsillektomi
• Förbättring av svårighetsgrad eller upplösning av obstruktiv sömnapné
• Förbättring i takt eller upplösning av återkommande tonsillit/faryngit

De potentiella fördelarna för samhället inkluderar:

• Databaserad information om förbättring av en normalt mycket smärtsam postoperativ tonsillektomi efter administrering av prednisolon, med minskat behov av narkotiska recept
• Potentialen för en ny standard för vård för att förbättra tonsillektomikirurgiska resultat.
• Minskade kostnader för samhället från återinläggningar efter tonsillektomi

V. Risker Korttidsanvändning av kortikosteroider anses generellt vara säker. De vanligaste biverkningarna av steroider i den pediatriska populationen inkluderar gastrointestinala störningar, hyperaktivitet, agitation, humörsvängningar och sömnlöshet (upp till 10%). Andra, mer sällsynta risker inkluderar binjuresuppression, försenad sårläkning, glukosintolerans, myopati, neurit och viktökning (1-5%). Dessa biverkningar försvinner vanligtvis när behandlingen med kortikosteroiden avbryts. Det finns några rapporter om avaskulär nekros av höften, även om dessa är ytterst sällsynta. Kortikosteroider, inklusive prednisolon, används för en mängd olika pulmonella, reumatologiska och muskuloskeletala patologier hos barn och har bestått tidens tand för säkerhet och effekt. Dessa risker mildras av den korta användningstiden för läkemedlet, uppmuntran att ta läkemedlet med mat, det rekommenderade doseringsschemat och korrekt preoperativ rådgivning och utbildning angående administrering av prednisolon.

Som en del av denna studie och den nuvarande standarden för vård efter tonsillektomi vid DMC Children's Hospital of Michigan, kommer försökspersoner att ordineras paracetamol (Tylenol ®) och ibuprofen (Motrin ® eller Advil ®) om paracetamol inte tolereras. Oxykodon kommer också att ordineras för ytterligare smärttäckning vid behov som en normal del av det postoperativa förloppet. En lista över de vanligare och allvarligare riskerna med var och en av läkemedlen är följande:

• Acetaminophen: svullnad, klåda, leversvikt (mycket ovanligt)
• Ibuprofen: illamående, kräkningar, svullnad, ringningar i öronen (3-9%)
• Oxikodon: yrsel, illamående, kräkningar, trötthet, sedering

Det finns risker förknippade med att genomgå tonsillektomi inklusive, men inte begränsat till, uttorkning, blödning, infektion, problem att svälja, smärtsam sväljning, halsont, tillfälliga röstförändringar, andningssvårigheter och, mycket sällan, död. Dessa risker kan minskas genom god oral hydrering och adekvat smärtbehandling efter operation.

Det är osannolikt att sociala risker uppstår under studiens gång, men det finns en liten risk för brott mot sekretess. För att upprätthålla ditt barns konfidentialitet kommer all identifierbar information att hållas åtskild från studiedokument.