Corticosteroidi orali postoperatori dopo tonsillectomia

I. Sfondo

La tonsillectomia è una delle procedure chirurgiche più comuni negli Stati Uniti e le indicazioni predominanti sono l'apnea ostruttiva del sonno e la tonsillite ricorrente1. Mentre di solito viene eseguito su bambini piccoli e altrimenti sani, la morbilità postoperatoria è onnipresente e si verifica in quasi il 20% dei bambini con i disturbi più frequenti che sono mal di gola, otalgia, febbre, scarsa assunzione orale, nausea ed emesi ed emorragia secondaria2. Storicamente, Tylenol con codeina era comunemente usato per il controllo del dolore post-operatorio nei bambini. Tuttavia, nel 2013 la FDA ha emesso un avviso di scatola nera sulla codeina a seguito di tonsillectomia a causa di segnalazioni di decessi multipli e morbilità nei bambini3. Da quel momento, c'è stata una maggiore consapevolezza dei pericoli degli oppioidi in generale e molti chirurghi stanno cercando di ridurre al minimo o eliminare la prescrizione di oppioidi ai bambini dopo la tonsillectomia.

È stato riscontrato da numerosi studi che l'uso intraoperatorio di steroidi durante la tonsillectomia ha effetti benefici nei bambini. Una revisione Cochrane aggiornata nel 2011 ha presentato una meta-analisi di 19 studi randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco e ha concluso che l'uso di routine di una singola dose intraoperatoria di desametasone riduce la morbilità postoperatoria. Gli studi hanno riscontrato una diminuzione dell'emesi postoperatoria e una maggiore probabilità di passare a una dieta morbida o solida il primo giorno postoperatorio. Otto degli studi hanno utilizzato la scala analogica visiva (che va da 0 a 10), che ha rilevato una riduzione del dolore post-operatorio di più di un punto. Non sono stati segnalati effetti avversi correlati all'uso intraoperatorio di corticosteroidi e si ritiene che una singola dose di steroidi sia praticamente innocua4. Nonostante l'utilità intraoperatoria dei corticosteroidi, vi è attualmente una scarsità di studi che indagano i potenziali effetti di un breve ciclo postoperatorio di steroidi orali (PO) sul controllo del dolore e su altre morbilità della tonsillectomia. Dalla letteratura disponibile, è stato riscontrato che un breve ciclo di prednisolone fino a 1 settimana in pazienti senza controindicazioni specifiche fornisce un beneficio significativo in termini di sollievo dal dolore, ritorno alla dieta normale, ritorno alla normale attività e riepitelizzazione delle fosse tonsillari, in una valutazione di 69 pazienti pediatrici5. Un altro studio di Macassey et al. hanno confrontato 5 giorni di prednisolone orale con placebo valutando il dolore, la nausea, il vomito, il ritorno alla normale funzione e la durata e la qualità del sonno. Questo studio non ha riscontrato differenze in nessuno dei parametri di studio tra i due gruppi6. A nostra conoscenza, non sono stati condotti studi specifici su come l'aggiunta di un ciclo post-operatorio di steroidi orali influisca sulla necessità del paziente di farmaci antidolorifici narcotici.

A causa di rapporti contrastanti e di una generale scarsità di letteratura per sostenere o confutare l'uso postoperatorio di steroidi di routine nei bambini dopo tonsillectomia, sarà utile determinare l'efficacia di questo farmaco altrimenti onnipresente e benigno sul controllo del dolore, tempo per tornare alla dieta normale, disidratazione , infezioni postoperatorie e sanguinamento postoperatorio nella nostra coorte di pazienti; questi sono i disturbi e le complicanze più comuni dopo l'intervento di tonsillectomia. Pertanto, analogamente agli studi sopra citati5,6, valuteremo tutti questi endpoint nei nostri pazienti. Tuttavia, oltre a questi endpoint, esamineremo anche la necessità di narcotici post-operatori. Dato il recente avvertimento sulla scatola nera sul Tylenol con l'uso di codeina nei bambini dopo la tonsillectomia3, molti chirurghi sono comprensibilmente riluttanti a prescrivere narcotici ai bambini dopo la tonsillectomia. Il nostro studio valuterà il ruolo potenziale degli steroidi per ridurre o addirittura eliminare la necessità di prescrivere questi narcotici ai bambini.

II. Obiettivi

Proponiamo uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, che confronta la morbilità post-tonsillectomia e l'uso di analgesici/narcotici nei bambini dai 4 ai 18 anni che ricevono un ciclo di 5 giorni di prednisolone orale rispetto a quelli che ricevono il placebo. Abbiamo in programma di contattare pazienti e genitori prima dell'intervento per valutare la loro disponibilità a partecipare allo studio. Dopo la tonsillectomia, ai genitori verrà chiesto di completare un registro del paziente, descrivendo in dettaglio il decorso post-operatorio del bambino. Questo registro documenterà la quantità di narcotici e altri farmaci antidolorifici utilizzati, le valutazioni quotidiane del dolore utilizzando lo strumento facies Wong-Baker convalidato, il ritorno alla normale dieta orale e il ritorno alle normali attività. Complicanze come disidratazione, infezione postoperatoria e sanguinamento postoperatorio che richiedono una visita al pronto soccorso saranno valutate anche in un sondaggio postoperatorio, che sarà completato durante la visita postoperatoria in ufficio.

Poiché l'uso di una singola dose di steroidi intraoperatori è una pratica ampiamente accettata, riteniamo che sia utile indagare se un breve ciclo postoperatorio di steroidi aggiunga ulteriori benefici al decorso post-tonsillectomia di un bambino, soprattutto perché è un trattamento sicuro ed economico intervento e può ridurre la necessità di narcotici post-operatori. Date le preoccupazioni significative per i narcotici in questa coorte di pazienti e il recente avvertimento della scatola nera, c'è un grande interesse tra gli otorinolaringoiatri pediatrici nel ridurre al minimo l'uso di stupefacenti. Questo studio ha un potenziale significativo per cambiare il paradigma della gestione del dolore postoperatorio dopo la tonsillectomia per ridurre al minimo o addirittura evitare l'uso di narcotici.

Gli endpoint primari di questo studio includono la frequenza e la quantità totale di farmaci antidolorifici narcotici e non narcotici richiesti, il tempo per tornare alla dieta normale e il tempo per tornare alla normale attività. Gli endpoint secondari includeranno i tassi di visite post-operatorie al pronto soccorso, la disidratazione e l'emorragia tonsillare post-operatoria.

III. Metodi

Proponiamo uno studio prospettico in doppio cieco randomizzato controllato con placebo per valutare gli effetti del prednisolone orale sul decorso post-operatorio dopo la tonsillectomia.

Reclutamento Alla visita preoperatoria, un membro del team di cura del paziente (residente, infermiere o medico curante all'interno del reparto di Otorinolaringoiatria Pediatrica) valuterà la volontà del paziente e dei genitori di saperne di più sullo studio. I dettagli dello studio saranno messi a disposizione dei genitori e del bambino, con la consapevolezza che il loro bambino sarà randomizzato in un gruppo che riceve steroidi postoperatori o un gruppo che riceve placebo. Sarà sottolineato che la partecipazione allo studio è volontaria e senza partecipazione i bambini riceveranno il nostro attuale standard di cura, che è una singola dose intraoperatoria di desametasone ma non steroidi orali postoperatori. Sarà chiarito che i genitori possono ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento. Se accettano di prendere parte allo studio, ai genitori verrà chiesto di registrare tutti gli antidolorifici assunti dal loro bambino nei cinque giorni successivi all'intervento, nonché di tenere un registro della dieta e dell'attività. Il consenso informato sarà ottenuto per la partecipazione allo studio alla prima visita. Ai genitori verrà inoltre chiesto di portare il flacone del farmaco in studio e il flacone dell'antidolorifico alla visita di follow-up per garantire la conformità. Durante la visita di follow-up post-operatoria verrà completato un sondaggio per valutare gli endpoint secondari. I dettagli dello studio e i registri dei pazienti saranno disponibili solo in inglese.

Soggetti Pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 18 anni sottoposti a tonsillectomia presso il Children's Hospital of Michigan dal Dr. Bianca Siegel, dal Dr. Nathan Gonik o dal Dr. Mallory O'Niel potranno partecipare a questo studio.

Criterio di inclusione -

1. Il soggetto è maschio o femmina di età compresa tra 4 e 18 anni
2. Pazienti sottoposti a tonsillectomia totale con o senza adenoidectomia o tubi timpanostomici
3. Pazienti con apnea ostruttiva del sonno o tonsillite ricorrente che richiedono tonsillectomia.
4. Il paziente o il caregiver è in grado di fornire il consenso informato scritto.
5. Pazienti con stato fisico 1 o 2 dell'American Society of Anesthesiologist (ASA).

Criteri di esclusione -

1. Soggetti con condizioni mediche complesse o anomalie craniofacciali
2. Soggetti con storia personale o familiare nota di disturbo della coagulazione
3. Soggetti con disturbi cognitivi o dello sviluppo
4. Soggetti che attualmente assumono corticosteroidi per altre condizioni mediche o che hanno assunto corticosteroidi entro 2 settimane dall'intervento
5. Soggetti che sono protetti dallo stato
6. Soggetti che hanno subito un trapianto di organi
7. Soggetti che assumono altri farmaci immunosoppressori
8. Soggetti con diabete mellito
9. Non anglofoni o inglese come seconda lingua
10. Soggetti sottoposti a tonsillectomia intracapsulare
11. Soggetti con stato fisico dell'American Society of Anesthesiologist (ASA) superiore a 2.
12. Gravidanza

Visita preoperatoria (Visita 1) Se il paziente e la famiglia accettano di partecipare dopo una spiegazione del progetto (vedere Reclutamento sopra) e soddisfano tutti i criteri per la partecipazione, verranno arruolati nello studio. Verranno quindi ottenuti un documento di consenso informato, un documento di assenso orale (se applicabile) e un documento di assenso scritto (se applicabile) e una copia sarà consegnata al paziente e/o al genitore. Solo un genitore sarà tenuto a fornire il consenso per l'intervento chirurgico e per la partecipazione allo studio poiché in genere solo un genitore accompagna i bambini nella nostra clinica. Verrà eseguito un esame fisico per rilevare le dimensioni delle tonsille del paziente. Saranno registrati anche i risultati dello studio del sonno preoperatorio in pazienti con sospetta apnea ostruttiva del sonno. Eventuali farmaci concomitanti verranno registrati. Le informazioni del paziente verranno inviate al farmacista partecipante per la randomizzazione in un braccio sperimentale (ciclo di 5 giorni di steroidi orali post-operatori - prednisolone) e un braccio di controllo (corso di 5 giorni di ORA-Sweet © placebo post-operatorio). La randomizzazione sarà eseguito in rapporto 1:1 alla Visita 1 dal farmacista partecipante, utilizzando www.randomization.com. I pazienti così come i chirurghi e il resto del gruppo di ricerca saranno all'oscuro della randomizzazione. I documenti di prescrizione per il farmaco in studio e il placebo saranno creati dal farmacista partecipante prima dell'inizio dello studio. Una volta arruolato un paziente, verrà inviata una prescrizione al farmacista partecipante che poi randomizzerà il paziente a ricevere prednisolone o il volume equivalente di soluzione OraSweet © da utilizzare come placebo. I dettagli sulla randomizzazione e su quali pazienti hanno ricevuto il farmaco in studio saranno conservati dal farmacista partecipante e potranno essere disponibili per la revisione da parte del comitato di revisione istituzionale o di qualsiasi agenzia governativa su loro richiesta.

Giorno dell'intervento (visita 2) Il giorno dell'intervento tutti i pazienti riceveranno una singola dose endovenosa di desametasone in base al peso durante l'intervento, poiché questo è l'attuale standard di cura. La dimensione delle tonsille sarà nuovamente annotata in questa visita e verranno registrati gli aggiornamenti sui farmaci concomitanti. Eventuali eventi avversi intraoperatori o immediatamente postoperatori verranno registrati. Nelle pazienti di sesso femminile di età superiore ai 9 anni, è politica ospedaliera sottoporre la paziente a un test di gravidanza sulle urine prima di sottoporsi a intervento chirurgico. Questo verrà registrato e, se positivo, il paziente non verrà sottoposto a intervento chirurgico e sarà escluso dallo studio. Dopo l'intervento chirurgico, il farmacista partecipante consegnerà quindi il volume appropriato del farmaco in studio (1 mg/kg/giorno di prednisolone diviso BID (due volte al giorno)) o per 5 giorni dopo l'intervento per iniziare il primo giorno post-operatorio. Il gruppo di controllo riceverà lo stesso volume di OraSweet© placebo anche per iniziare il primo giorno post-operatorio. Ogni gruppo riceverà una quantità aggiuntiva di 3 dosi in caso di vomito e necessità di ridosare. Ai genitori verrà quindi chiesto di monitorare il dolore postoperatorio del loro bambino, l'assunzione orale, l'attività e la quantità di antidolorifici somministrati per 5 giorni utilizzando i registri dei pazienti creati per questa attività di ricerca (allegato). Il paziente verrà quindi dimesso a casa o ricoverato per l'osservazione notturna se i punteggi dello studio del sonno preoperatorio indicano una grave apnea ostruttiva del sonno (AHI> 10) sulla base delle raccomandazioni dell'American Academy of Otolaryngology - Head and Neck Surgery Foundation o a discrezione del chirurgo .

Visita post-operatoria (Visita 3) La prima visita di follow-up avverrà 2 settimane dopo l'intervento. Durante questa visita, raccoglieremo i registri dei pazienti utilizzati dai genitori, nonché i flaconi dei farmaci in studio per garantire la conformità o per determinare la continua ammissibilità allo studio. Durante questa visita, eseguiremo un esame fisico per garantire la guarigione delle ferite e registreremo eventuali eventi avversi e altri farmaci concomitanti. Ai genitori verrà inoltre chiesto di compilare un breve questionario, chiedendo informazioni sul decorso post-operatorio e sulle eventuali complicanze (in allegato). Trasferiremo quindi le registrazioni cartacee del registro del paziente in un formato elettronico conservato in modo sicuro sul server DMC protetto. Una volta raggiunto il potere statistico, utilizzeremo questi dati per valutare se un ciclo di 5 giorni di steroidi postoperatori migliora il dolore postoperatorio e riduce il tempo per la normale attività e l'assunzione orale. Se i pazienti sviluppano complicanze postoperatorie, verrà intrapreso lo standard di cura per tale complicanza.

Dettagli sui farmaci Il giorno dell'intervento, il farmacista partecipante preparerà i farmaci per i pazienti, che i genitori riceveranno nella sala di risveglio. Il flacone del farmaco conterrà 15 mg/5 ml di elisir di prednisolone (gruppo Prednisolone) o ORA-Sweet © Syrup (gruppo Placebo). Il farmaco verrà fornito in una bottiglia contrassegnata dalla farmacia. Il farmaco verrà fornito appositamente per questo studio e verrà conservato a temperatura ambiente nella stanza del farmaco sperimentale nella farmacia ospedaliera fino al momento del bisogno. I farmaci saranno ordinati specificamente per questo studio e avranno il proprio lotto di farmaci indipendente dalla normale fornitura ospedaliera. Verrà somministrata una dose basata sul peso di 1 mg/kg/die di elisir di prednisolone arrotondata al numero intero più vicino e divisa BID (due volte al giorno) per 5 giorni con una dose massima di 60 mg al giorno per il gruppo di intervento. Questo programma di dosaggio è simile ad altri usi pediatrici comuni del prednisolone, inclusi gli attacchi acuti di asma. Il gruppo placebo assumerà il volume equivalente di OraSweet © Sciroppo placebo. Verrà fornito un volume aggiuntivo di 3 dosi per garantire un corretto dosaggio in caso di vomito. Le siringhe orali contrassegnate saranno fornite dalla farmacia per facilitare il dosaggio. Il farmaco in studio o il placebo deve iniziare il giorno 1 post-operatorio e continuerà due volte al giorno fino al giorno 5 post-operatorio. Verrà suggerito che tutti i farmaci vengano assunti con il cibo per ridurre al minimo gli effetti collaterali gastrointestinali. Altri farmaci post-operatori saranno standardizzati e tutti riceveranno ossicodone elisir (0,05 mg/kg ogni 4 ore (Q4hr) secondo necessità), paracetamolo (15 mg/kg ogni 4 ore (q4hr) con una dose massima di 500 mg per dose) e ibuprofene (10 mg/kg ogni 6 ore (ogni 6 ore con un massimo di 400 mg per dose) da utilizzare regolarmente. Non verranno somministrati antibiotici post-operatori in quanto attualmente sconsigliati dall'American Academy of Otolaryngology - Head and Neck Surgery Foundation. Ai genitori verrà consigliato di usare paracetamolo e ibuprofene come farmaci primari per il controllo del dolore e di usare l'ossicodone solo se il sollievo dal dolore è inadeguato con l'alternanza di paracetamolo e ibuprofene.

Determinazione della dimensione del campione Verrà eseguita un'analisi statistica per valutare eventuali differenze tra il gruppo di controllo e quello sperimentale utilizzando un'analisi del disegno di covarianza. Per un disegno a 2 gruppi con 2 covariate e una dimensione dell'effetto medio-grande (alfa 0,05), sarebbe necessario un campione di circa 80-180 partecipanti per ottenere una potenza di 0,80 o superiore. Pertanto, al fine di consentire alcuni abbandoni, il nostro obiettivo è raggiungere un campione di 200 partecipanti.

Registri dei pazienti In allegato sono riportati i registri dei pazienti che devono essere utilizzati per questo studio di ricerca. A parte la scala Wong-Baker Faces, il resto degli elementi nei registri dei pazienti da utilizzare non sono convalidati poiché attualmente non esiste alcuno strumento di questo tipo per l'utilizzo a questo scopo. Ai genitori verrà chiesto di compilare un registro giornaliero per 5 giorni dopo l'intervento incentrato sugli aspetti del controllo del dolore, somministrazione di farmaci, livello di attività e assunzione orale. Ai genitori verrà chiesto di valutare il dolore del bambino in ogni giorno post-operatorio. Il dolore sarà valutato in tutti i pazienti utilizzando la scala Wong-Baker FACES convalidata, che è stata incorporata nei registri dei pazienti dello studio. Ai genitori verrà consegnato un pacchetto con istruzioni scritte e uno spazio per registrare il livello di dolore del bambino in ogni giorno postoperatorio, nonché uno spazio per registrare la somministrazione di antidolorifici. Riceveranno anche un diario delle attività e della dieta per monitorare l'attività e la dieta del bambino.

Indagine post-operatoria Ai genitori verrà fornito un sondaggio da completare durante la visita post-operatoria (Visita 3). Il sondaggio sarà completato mentre sono in ufficio, in modo da poter chiarire o porre ulteriori domande, se necessario. Il sondaggio valuterà la conformità generale allo studio, oltre a chiedere informazioni su eventuali complicazioni, tra cui sanguinamento, visite di pronto soccorso o ricoveri ospedalieri. Questo ci consentirà di registrare qualsiasi potenziale visita al pronto soccorso esterno di cui altrimenti non saremmo a conoscenza. Se i genitori rispondono "sì" alla domanda se hanno visitato un pronto soccorso, verranno chiariti ulteriori dettagli.

Analisi dei dati Le misure di esito includeranno: la quantità di narcotici postoperatori necessari nel periodo postoperatorio di 5 giorni, la quantità di altri farmaci analgesici non narcotici (acetaminofene o ibuprofene) richiesti nel periodo postoperatorio di 5 giorni, il tempo di ritorno alla normale attività e tempo per tornare alla dieta normale. Saranno monitorate anche complicazioni come sanguinamento postoperatorio, disidratazione che richiede una visita al pronto soccorso e infezioni postoperatorie che richiedono antibiotici. Man mano che i soggetti dello studio con complicanze tornano al dipartimento di emergenza dell'ospedale pediatrico del Michigan, il team di studio verrà informato dal residente di otorinolaringoiatria di guardia e potranno essere intraprese le misure appropriate. I tassi di complicanze saranno confrontati tra i due gruppi di studio.

Piano di monitoraggio della sicurezza dei farmaci Gli effetti avversi associati agli steroidi orali postoperatori o le complicanze della tonsillectomia saranno monitorati tramite il team di ricerca utilizzando i fogli di raccolta dati. Durante il periodo in cui lo studio è in corso, la Dott.ssa Bianca Siegel compilerà tutte le informazioni sugli eventi avversi ogni tre mesi a partire dai primi 20 pazienti. La farmacia rivelerà i gruppi di randomizzazione e verrà eseguita un'analisi statistica per determinare qualsiasi differenza significativa negli eventi avversi tra i due gruppi. L'analisi statistica sarà eseguita da un biostatistico della Wayne State University. Monitoreremo specificamente eventi avversi gravi come disidratazione o emorragia tonsillare postoperatoria. Se viene rilevato un aumento statisticamente significativo di eventi avversi gravi tra il gruppo di studio e il gruppo placebo, lo studio verrà interrotto. Interromperemo lo studio anche se c'è una differenza non statisticamente significativa, ma una tendenza notevole di aumento degli eventi avversi nel gruppo di studio. All'inizio dello studio, la nostra piccola dimensione del campione può comportare una mancanza di significatività statistica nonostante un grande aumento del rischio relativo di eventi avversi gravi.

IV. Benefici

I potenziali benefici fisici per un soggetto che partecipa a questo studio includono:

• Diminuzione del consumo di stupefacenti
• Un più rapido ritorno alla normale attività
• Un più rapido ritorno alla dieta normale
• Diminuzione dei tassi di complicanze post-tonsillectomia
• Miglioramento della gravità o risoluzione dell'apnea ostruttiva del sonno
• Miglioramento dei tassi o risoluzione di tonsillite/faringite ricorrente

I potenziali benefici per la società includono:

• Informazioni basate sui dati sul miglioramento di un corso di tonsillectomia postoperatoria normalmente molto doloroso dopo la somministrazione di prednisolone, con ridotta necessità di prescrizioni di narcotici
• Il potenziale per un nuovo standard di cura per migliorare i risultati chirurgici della tonsillectomia.
• Diminuzione dei costi per la società dalle riammissioni successive alla tonsillectomia

V. Rischi L'uso di corticosteroidi a breve termine è generalmente considerato sicuro. Le reazioni avverse più comuni agli steroidi nella popolazione pediatrica includono disturbi gastrointestinali, iperattività, agitazione, sbalzi d'umore e insonnia (fino al 10%). Altri rischi più rari includono la soppressione surrenalica, la guarigione ritardata delle ferite, l'intolleranza al glucosio, la miopatia, la neurite e l'aumento di peso (1-5%). Questi eventi avversi si risolvono tipicamente con l'interruzione del corticosteroide. Ci sono alcune segnalazioni di necrosi avascolare dell'anca, sebbene queste siano estremamente rare. I corticosteroidi, compreso il prednisolone, sono utilizzati per una varietà di patologie polmonari, reumatologiche e muscoloscheletriche nei bambini e hanno superato la prova del tempo per sicurezza ed efficacia. Questi rischi sono mitigati dalla breve durata dell'uso del farmaco, dall'incoraggiamento ad assumere il farmaco con il cibo, dal programma di dosaggio raccomandato e da un'adeguata consulenza preoperatoria e istruzione sulla somministrazione del prednisolone.

Come parte di questo studio e dell'attuale standard di cura dopo la tonsillectomia presso il DMC Children's Hospital del Michigan, ai soggetti verrà prescritto paracetamolo (Tylenol ®) e ibuprofene (Motrin ® o Advil ®) se il paracetamolo non è tollerato. L'ossicodone verrà anche prescritto per un'ulteriore copertura del dolore, se necessario, come parte normale del decorso post-operatorio. Un elenco dei rischi più comuni e gravi di ciascuno dei farmaci è il seguente:

• Paracetamolo: gonfiore, prurito, insufficienza epatica (molto raro)
• Ibuprofene: nausea, vomito, gonfiore, ronzio nelle orecchie (3-9%)
• Ossicodone: vertigini, nausea, vomito, affaticamento, sedazione

Esistono rischi associati alla tonsillectomia tra cui, ma non limitati a, disidratazione, sanguinamento, infezione, difficoltà a deglutire, deglutizione dolorosa, mal di gola, alterazioni temporanee della voce, difficoltà respiratorie e, molto raramente, morte. Questi rischi possono essere ridotti da una buona idratazione orale e da un'adeguata gestione del dolore dopo l'intervento chirurgico.

È improbabile che si verifichino rischi sociali nel corso di questo studio, ma esiste un piccolo rischio di violazione della riservatezza. Al fine di mantenere la riservatezza di tuo figlio, tutte le sue informazioni identificabili saranno tenute separate dai documenti di studio.