Pooperační perorální kortikosteroidy po tonzilektomii

I. Pozadí

Tonzilektomie je jedním z nejběžnějších chirurgických zákroků ve Spojených státech s převládajícími indikacemi obstrukční spánkové apnoe a recidivující tonzilitidy1. I když se obvykle provádí u malých a jinak zdravých dětí, pooperační morbidita se vyskytuje všudypřítomné u téměř 20 % dětí, přičemž nejčastějšími obtížemi jsou bolesti v krku, otalgie, horečka, špatný příjem perorální cestou, nauzea a zvracení a sekundární krvácení2. Historicky byl Tylenol s kodeinem běžně používán pro kontrolu bolesti po operaci u dětí. V roce 2013 však FDA vydala varování o černé skříňce na kodein po tonzilektomii kvůli zprávám o vícečetných úmrtích a nemocech u dětí3. Od té doby se zvýšilo povědomí o nebezpečích opioidů obecně a mnoho chirurgů se snaží minimalizovat nebo eliminovat předepisování opioidů dětem po tonzilektomii.

V četných studiích bylo zjištěno, že intraoperační použití steroidů během tonzilektomie má u dětí příznivé účinky. Cochrane Review aktualizovaný v roce 2011 předložil metaanalýzu 19 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií a dospěl k závěru, že rutinní použití jedné intraoperační dávky dexametazonu snižuje pooperační morbiditu. Studie zjistily pokles pooperačního zvracení a vyšší pravděpodobnost přechodu na měkkou nebo pevnou stravu první pooperační den. Osm studií použilo vizuální analogovou škálu (v rozmezí 0-10), která zjistila snížení pooperační bolesti o více než jeden bod. Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky související s intraoperačním užíváním kortikosteroidů a jednorázová dávka steroidů je považována za prakticky neškodnou4. Navzdory užitečnosti kortikosteroidů během operace je v současné době k dispozici nedostatek studií, které by zkoumaly potenciální účinky krátké pooperační léčby perorálními (PO) steroidy na kontrolu bolesti a další morbidity tonzilektomie. Z dostupné literatury bylo zjištěno, že krátká kúra prednisolonu do 1 týdne u pacientů bez specifických kontraindikací přináší významný přínos v úlevě od bolesti, návratu k normální stravě, návratu k normální aktivitě a reepitelizaci tonzilárních jamek, v hodnocení 69 dětských pacientů5. Další studie Macassey et al. porovnávali 5denní perorální prednisolon s placebem pomocí hodnocení bolesti, nevolnosti, zvracení, návratu k normální funkci a délky a kvality spánku. Tato studie nezjistila rozdíl v žádném z parametrů studie mezi těmito dvěma skupinami6. Pokud je nám známo, neexistují žádné studie, které by se konkrétně zabývaly tím, jak přidání pooperační kúry perorálních steroidů ovlivňuje pacientovu nezbytnost narkotických léků proti bolesti.

Vzhledem k rozporuplným zprávám a obecnému nedostatku literatury, která by podpořila nebo vyvrátila rutinní pooperační užívání steroidů u dětí po tonzilektomii, bude užitečné určit účinnost tohoto jinak všudypřítomného a benigního léku na kontrolu bolesti, čas návratu k normální stravě, dehydrataci , pooperační infekce a pooperační krvácení v naší kohortě pacientů; to jsou nejčastější potíže a komplikace po operaci tonzilektomie. Proto, podobně jako ve výše uvedených studiích5,6, budeme u našich pacientů hodnotit všechny tyto cílové parametry. Kromě těchto koncových bodů se však podíváme také na potřebu pooperačních narkotik. Vzhledem k nedávnému varování černé skříňky ohledně Tylenolu s kodeinem u dětí po tonzilektomii3 mnoho chirurgů pochopitelně váhá s předepisováním jakýchkoli narkotik dětem po tonzilektomii. Naše studie vyhodnotí potenciální roli steroidů při snižování nebo možná i eliminaci potřeby předepisovat těmto dětem narkotika.

II. Cíle

Navrhujeme dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii srovnávající morbiditu po tonzilektomii a užívání analgetik/narkotik u dětí ve věku 4 až 18 let, které dostávaly 5denní kúru perorálního prednisolonu oproti těm, které dostávaly placebo. Plánujeme předoperačně oslovit pacienty a rodiče, abychom posoudili jejich ochotu zúčastnit se studie. Po tonzilektomii budou rodiče požádáni, aby vyplnili pacientský deník s podrobnostmi o pooperačním průběhu dítěte. Tento protokol bude dokumentovat množství užívaných narkotik a jiných léků proti bolesti, denní hodnocení bolesti pomocí ověřeného nástroje Wong-Baker facies, návrat k běžné orální stravě a návrat k pravidelným aktivitám. Komplikace, jako je dehydratace, pooperační infekce a pooperační krvácení vyžadující návštěvu pohotovosti, budou také posouzeny v pooperačním průzkumu, který bude dokončen při pooperační návštěvě ordinace.

Vzhledem k tomu, že použití jedné dávky intraoperačních steroidů je široce přijímanou praxí, věříme, že má smysl prozkoumat, zda krátký pooperační cyklus podávání steroidů přináší další výhody dětskému kurzu po tonzilektomii, zejména proto, že je bezpečný a levný. intervence a může snížit potřebu pooperačních narkotik. Vzhledem k významným obavám z narkotik v této kohortě pacientů a nedávnému varování před černou skříňkou je mezi dětskými otolaryngology velký zájem o minimalizaci užívání narkotik. Tato studie má významný potenciál změnit paradigma zvládání pooperační bolesti po tonzilektomii s cílem minimalizovat nebo se dokonce vyhnout užívání narkotik.

Primární koncové body pro tuto studii zahrnují frekvenci a celkové množství požadovaného narkotického a nenarkotického léku proti bolesti, dobu návratu k normální stravě a dobu návratu k normální aktivitě. Sekundární cílové parametry budou zahrnovat četnost pooperačních návštěv pohotovosti, dehydrataci a pooperační krvácení z mandlí.

III. Metody

Navrhujeme prospektivní dvojitě zaslepenou randomizovanou placebem kontrolovanou kontrolní studii k posouzení účinků perorálního prednisolonu na pooperační průběh po tonzilektomii.

Nábor Při předoperační návštěvě posoudí člen týmu péče o pacienta (rezident, zdravotní sestra nebo ošetřující lékař na oddělení dětské otolaryngologie) ochotu pacienta a rodičů slyšet o studii více. Podrobnosti studie budou zpřístupněny rodičům a dítěti s tím, že jejich dítě bude randomizováno do skupiny dostávající pooperační steroidy nebo do skupiny, která dostává placebo. Bude zdůrazněno, že účast ve studii je dobrovolná a bez účasti děti dostanou naši současnou standardní péči, což je jedna intraoperační dávka dexametazonu, ale žádné pooperační perorální steroidy. Bude jasně uvedeno, že rodiče mohou ze studie kdykoli odstoupit. Pokud souhlasí s účastí ve studii, budou rodiče požádáni, aby zaznamenali všechny léky proti bolesti, které jejich dítě užívalo během pěti dnů po operaci, a také si vedli záznamy o stravě a aktivitě. Informovaný souhlas s účastí ve studii bude získán při první návštěvě. Rodiče budou také požádáni, aby na následnou návštěvu přinesli lahvičku se studijním lékem a lahvičku s lékem proti bolesti, aby byla zajištěna shoda. Průzkum hodnotící sekundární koncové body bude dokončen na pooperační kontrolní návštěvě. Podrobnosti studie a protokoly pacientů budou k dispozici pouze v angličtině.

Subjekty Pediatričtí pacienti ve věku 4-18 let podstupující tonzilektomii v Dětské nemocnici v Michiganu Dr. Bianca Siegel, Dr. Nathan Gonik nebo Dr. Mallory O'Niel se budou moci zúčastnit této studie.

Kritéria pro zařazení -

1. Subjektem je muž nebo žena ve věku 4-18 let
2. Pacienti podstupující totální tonzilektomii s nebo bez adenoidektomie nebo tympanostomických trubic
3. Pacienti s obstrukční spánkovou apnoe nebo recidivující tonzilitidou vyžadující tonzilektomii.
4. Pacient nebo pečovatel je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas.
5. Pacienti s fyzickým stavem Americké společnosti anesteziologů (ASA) 1 nebo 2.

Kritéria vyloučení –

1. Subjekty se složitým zdravotním stavem nebo kraniofaciálními abnormalitami
2. Subjekty se známou osobní nebo rodinnou anamnézou krvácivé poruchy
3. Subjekty s kognitivními nebo vývojovými poruchami
4. Subjekty, které v současné době užívají kortikosteroidy kvůli jiným zdravotním problémům nebo které užívaly kortikosteroidy do 2 týdnů po operaci
5. Subjekty, které jsou strážci státu
6. Subjekty, které podstoupily transplantaci orgánu
7. Subjekty, které užívají jiné imunosupresivní léky
8. Subjekty s diabetes mellitus
9. Neanglicky mluvící nebo angličtina jako druhý jazyk
10. Subjekty podstupující intrakapsulární tonzilektomii
11. Subjekty s fyzickým stavem Americké společnosti anesteziologů (ASA) vyšším než 2.
12. Těhotenství

Předoperační návštěva (1. návštěva) Pokud pacient a jeho rodina souhlasí s účastí po vysvětlení projektu (viz Nábor výše) a splní všechna kritéria pro účast, budou zařazeni do studie. Poté bude získán dokument o informovaném souhlasu, dokument o ústním souhlasu (pokud existuje) a dokument o písemném souhlasu (pokud existuje) a kopie bude dána pacientovi a/nebo rodiči. Souhlas s operací a účastí ve studii bude vyžadovat pouze jeden rodič, protože obvykle doprovází děti na naši kliniku pouze jeden rodič. Provede se fyzikální vyšetření, aby se zjistila velikost mandlí pacienta. Rovněž budou zaznamenány nálezy předoperační spánkové studie u pacientů s podezřením na obstrukční spánkovou apnoe. Všechny souběžné léky budou zaznamenány. Informace o pacientovi budou zaslány zúčastněnému lékárníkovi k randomizaci do experimentálního ramene (5denní kúra pooperačních perorálních steroidů - prednisolon) a kontrolního ramene (5denní kúra pooperační ORA-Sweet © placebo). Randomizace bude provedena provedené v poměru 1:1 při návštěvě 1 zúčastněným lékárníkem pomocí www.randomization.com. Pacienti, stejně jako chirurgové a zbytek výzkumného týmu budou vůči randomizaci zaslepeni. Před zahájením studie vytvoří zúčastněný lékárník předpisové dokumenty pro studijní medikaci a placebo. Jakmile je pacient zaregistrován, recept bude zaslán zúčastněnému lékárníkovi, který poté náhodně vybere pacienta, aby dostal buď prednisolon, nebo ekvivalentní objem roztoku OraSweet ©, který bude sloužit jako placebo. Podrobnosti o randomizaci a také o tom, kteří pacienti dostali studijní medikaci, si ponechá zúčastněný lékárník a mohou být na požádání k dispozici ke kontrole institucionální kontrolní radě nebo jakékoli řídící agentuře.

Den operace (návštěva 2) V den operace dostanou všichni pacienti během operace jednu intravenózní dávku dexamethasonu v závislosti na hmotnosti, protože se jedná o současný standard péče. Velikost mandlí bude při této návštěvě opět zaznamenána a budou zaznamenány aktualizace souběžných léků. Jakékoli nežádoucí příhody během operace nebo bezprostředně po operaci budou zaznamenány. U pacientek starších 9 let je nemocniční zásadou, že pacientka podstoupí před operací těhotenský test z moči. To bude zaznamenáno a pokud bude pozitivní, pacient nepodstoupí operaci a bude ze studie diskvalifikován. Po chirurgickém zákroku pak zúčastněný lékárník dodá příslušný objem studované medikace (1 mg/kg/den prednisolon rozdělený BID (dvakrát denně)) nebo po dobu 5 dnů po operaci a začne 1. pooperační den. Kontrolní skupina dostane stejný objem placeba OraSweet© také na začátku pooperační den 1. Každá skupina dostane další množství 3 dávek v případě zvracení a potřeby předávkování. Rodiče budou poté požádáni, aby sledovali pooperační bolest svého dítěte, perorální příjem, aktivitu a množství podávaných léků proti bolesti po dobu 5 dnů pomocí záznamů pacientů vytvořených pro toto výzkumné úsilí (v příloze). Pacient bude poté propuštěn domů nebo přijat k nočnímu pozorování, pokud výsledky předoperačních studií spánku naznačují těžkou obstrukční spánkovou apnoe (AHI > 10) na základě doporučení Americké akademie otolaryngologie – Nadace pro chirurgii hlavy a krku nebo podle uvážení chirurga .

Pooperační návštěva (návštěva 3) První následná návštěva se uskuteční 2 týdny po operaci. Při této návštěvě shromáždíme záznamy pacientů používané rodiči a také lahvičky se studijním lékem, abychom zajistili shodu nebo abychom určili pokračující způsobilost ve studii. Při této návštěvě provedeme fyzikální vyšetření, abychom zajistili zhojení ran, zaznamenáme případné nežádoucí příhody a další souběžně podávané léky. Rodiče budou také požádáni o vyplnění krátkého průzkumu s dotazem na pooperační průběh a případné komplikace (v příloze). Papírové záznamy pacientského deníku pak převedeme do elektronického formátu, který je bezpečně uložen na zabezpečeném serveru DMC. Jakmile dosáhneme statistické síly, použijeme tato data k vyhodnocení, zda 5denní kúra pooperačních steroidů zlepšuje pooperační bolest a zkracuje dobu k normální aktivitě a perorálnímu příjmu. Pokud se u pacientů rozvinou nějaké pooperační komplikace, bude u těchto komplikací přijata standardní péče.

Podrobnosti o lécích V den operace bude pro pacienty zúčastněným lékárníkem připravena medikace, kterou rodiče obdrží na dospávacím pokoji. Léková lahvička bude obsahovat buď 15 mg/5 ml prednisolonového elixíru (skupina Prednisolon) nebo sirup ORA-Sweet © (skupina Placebo). Lék vám poskytne lékárna v označené lahvičce. Lék bude dodáván speciálně pro tuto studii a bude uchováván při pokojové teplotě v místnosti pro výzkumné léky v lůžkové lékárně, dokud nebude potřeba. Léky budou objednány speciálně pro tuto studii a budou mít vlastní dávku léků nezávislou na běžném zásobování nemocnice. Dávka prednisolonového elixíru 1 mg/kg/den zaokrouhlená na nejbližší celé číslo a dělená BID (dvakrát denně) po dobu 5 dnů bude podávána s maximální dávkou 60 mg denně pro intervenční skupinu. Toto dávkovací schéma je podobné jako u jiných běžných pediatrických použití prednisolonu včetně akutních astmatických záchvatů. Skupina s placebem si vezme ekvivalentní objem placeba OraSweet © Sirup. Bude poskytnut další objem 3 dávek, aby bylo zajištěno správné opětovné dávkování v případě zvracení. Označené perorální stříkačky pro usnadnění dávkování poskytne lékárna. Studovaná medikace nebo placebo má začít v pooperační den 1 a bude pokračovat dvakrát denně až do pooperačního dne 5. Bude navrženo, aby se všechny léky užívaly s jídlem, aby se minimalizovaly gastrointestinální vedlejší účinky. Ostatní pooperační léky budou standardizovány a všechny budou dostávat oxykodonový elixír (0,05 mg/kg každé 4 hodiny (44h) podle potřeby), acetaminofen (15 mg/kg každé 4 hodiny (44h) s maximální dávkou 500 mg na dávku) a ibuprofen (10 mg/kg každých 6 hodin (6 hodin po 6 hodinách s maximem 400 mg na dávku) k pravidelnému užívání. Nebudou podávána žádná pooperační antibiotika, protože to v současnosti doporučuje Americká akademie otolaryngologie – nadace pro chirurgii hlavy a krku. Rodičům bude doporučeno používat acetaminofen a ibuprofen jako primární léky pro kontrolu bolesti a používat oxykodon pouze v případě nedostatečné úlevy od bolesti se střídáním acetaminofenu a ibuprofenu.

Stanovení velikosti vzorku Pro vyhodnocení jakýchkoli rozdílů mezi kontrolní a experimentální skupinou bude provedena statistická analýza pomocí analýzy kovariančního designu. Pro návrh 2 skupin se 2 proměnnými a střední až velkou velikostí účinku (alfa 0,05) by byl k dosažení síly 0,80 nebo vyšší potřeba vzorek asi 80–180 účastníků. Proto, abychom umožnili určitý výpadek, naším cílem je dosáhnout velikosti vzorku 200 účastníků.

Záznamy pacientů V příloze jsou záznamy pacientů, které mají být použity pro tuto výzkumnou studii. Kromě škály Wong-Baker Faces jsou zbývající položky v protokolech pacientů, které mají být použity, nevalidované, protože v současnosti neexistuje žádný takový nástroj pro použití k tomuto účelu. Rodiče budou požádáni, aby po dobu 5 dnů po operaci vyplnili denní deník se zaměřením na aspekty kontroly bolesti, podávání léků, úroveň aktivity a perorální příjem. Rodiče budou požádáni, aby každý pooperační den vyhodnotili bolest dítěte. Bolest bude hodnocena u všech pacientů pomocí ověřené Wong-Bakerovy škály FACES, která byla začleněna do našich protokolů pacientů studie. Rodiče dostanou balíček s písemnými instrukcemi a prostorem pro zaznamenání úrovně bolesti dítěte v každý pooperační den a také prostor pro záznam podání léků proti bolesti. Dostanou také deník aktivit a stravy, aby mohli sledovat aktivitu a stravu dítěte.

Pooperační průzkum Rodičům bude poskytnut průzkum, který vyplní při pooperační návštěvě (návštěva 3). Průzkum bude dokončen, když budou v kanceláři, abychom si mohli podle potřeby objasnit nebo položit další otázky. Průzkum posoudí obecnou shodu se studií a také se zeptá na případné komplikace, včetně krvácení, návštěv na pohotovosti nebo přijetí do nemocnice. To nám umožní zachytit případné návštěvy mimo pohotovostní místnosti, kterých bychom si jinak nebyli vědomi. Pokud rodiče na otázku, zda navštívili pohotovost, uvedou „ano“, budou upřesněny další podrobnosti.

Analýza dat Výsledná opatření budou zahrnovat: množství pooperačních narkotik potřebných v 5denním pooperačním období, množství jiných nenarkotických analgetik (acetaminofen nebo ibuprofen) požadovaných v 5denním pooperačním období, čas do návratu k normální aktivitě a čas na návrat k normální stravě. Budou sledovány i komplikace jako pooperační krvácení, dehydratace vyžadující návštěvu pohotovosti a pooperační infekce vyžadující antibiotika. Jakmile se studované subjekty s komplikacemi vrátí na pohotovostní oddělení Dětské nemocnice v Michiganu, studijní tým bude informován otorinolaryngologem a mohou být přijata vhodná opatření. Míra komplikací bude porovnána mezi dvěma studijními skupinami.

Plán monitorování bezpečnosti léků Nežádoucí účinky spojené s pooperačními perorálními steroidy nebo komplikacemi z tonzilektomie budou monitorovány výzkumným týmem pomocí sběrných listů dat. Během období, kdy studie probíhá, bude Dr. Bianca Siegel shromažďovat všechny informace o nežádoucích účincích každé tři měsíce počínaje prvními 20 pacienty. Lékárna odhalí randomizované skupiny a provede se statistická analýza, aby se určil jakýkoli významný rozdíl v nežádoucích účincích mezi těmito dvěma skupinami. Statistickou analýzu provede biostatistik Wayne State University. Budeme speciálně sledovat závažné nežádoucí příhody, jako je dehydratace nebo pooperační krvácení z tonzil. Pokud je zjištěno statisticky významné zvýšení závažných nežádoucích příhod mezi studijní skupinou a skupinou s placebem, studie bude přerušena. Studii také přerušíme, pokud existuje statisticky nevýznamný rozdíl, ale znatelný trend zvýšených nežádoucích účinků ve studijní skupině. Na začátku studie může naše malá velikost vzorku vést k nedostatku statistické významnosti navzdory velkému nárůstu relativního rizika závažných nežádoucích příhod.

IV. Výhody

Potenciální fyzické přínosy pro subjekt účastnící se této studie zahrnují:

• Snížené užívání narkotik
• Rychlejší návrat k běžné činnosti
• Rychlejší návrat k běžné stravě
• Snížení počtu komplikací po tonzilektomii
• Zlepšení závažnosti nebo vyřešení obstrukční spánkové apnoe
• Zlepšení četnosti nebo vymizení rekurentní tonzilitidy/faryngitidy

Mezi potenciální přínosy pro společnost patří:

• Informace založené na datech o zlepšení obvykle velmi bolestivého průběhu pooperační tonzilektomie po podání prednisolonu se sníženou nutností předepisování narkotik
• Potenciál pro nový standard péče pro zlepšení chirurgických výsledků tonzilektomie.
• Snížené náklady pro společnost z readmise po tonzilektomii

V. Rizika Krátkodobé užívání kortikosteroidů je obecně považováno za bezpečné. Mezi nejčastější nežádoucí reakce na steroidy u pediatrické populace patří gastrointestinální potíže, hyperaktivita, neklid, změny nálad a nespavost (až 10 %). Mezi další, méně častá rizika patří suprese nadledvin, opožděné hojení ran, intolerance glukózy, myopatie, neuritida a přírůstek hmotnosti (1–5 %). Tyto nežádoucí účinky obvykle vymizí po vysazení kortikosteroidu. Existují zprávy o avaskulární nekróze kyčle, i když tyto jsou mimořádně vzácné. Kortikosteroidy, včetně prednisolonu, se používají u různých plicních, revmatologických a muskuloskeletálních patologií u dětí a obstály ve zkoušce času z hlediska bezpečnosti a účinnosti. Tato rizika jsou zmírněna krátkou dobou užívání léku, podporou užívání léku s jídlem, doporučeným dávkovacím schématem a řádným předoperačním poradenstvím a edukací ohledně podávání prednisolonu.

V rámci této studie a současného standardu péče po tonzilektomii v DMC Children's Hospital of Michigan bude subjektům předepisován acetaminofen (Tylenol®) a ibuprofen (Motrin® nebo Advil®), pokud není acetaminofen tolerován. Oxykodon bude také předepsán pro dodatečné pokrytí bolesti podle potřeby jako běžná součást pooperačního průběhu. Seznam častějších a závažnějších rizik každého z léků je následující:

• Acetaminofen: otok, svědění, selhání jater (velmi vzácné)
• Ibuprofen: nevolnost, zvracení, otoky, zvonění v uších (3-9 %)
• Oxykodon: závratě, nevolnost, zvracení, únava, sedace

S podstoupením tonzilektomie jsou spojena rizika, včetně, ale bez omezení na ně, dehydratace, krvácení, infekce, potíže s polykáním, bolestivé polykání, bolest v krku, dočasné změny hlasu, potíže s dýcháním a velmi vzácně smrt. Tato rizika lze snížit dobrou orální hydratací a adekvátním zvládáním bolesti po operaci.

Sociální rizika se v průběhu této studie pravděpodobně nevyskytnou, ale existuje malé riziko porušení důvěrnosti. V zájmu zachování důvěrnosti vašeho dítěte budou všechny jeho identifikovatelné informace uchovávány odděleně od studijních dokumentů.