扁桃摘出術後の術後経口コルチコステロイド

I. 背景

扁桃摘出術は、米国で最も一般的な外科手術の 1 つであり、主な適応症は閉塞性睡眠時無呼吸症候群と再発性扁桃炎です 1。 それは通常、若くて健康な子供に行われますが、術後の罹患率は、喉の痛み、耳痛、発熱、経口摂取不足、吐き気と嘔吐、および二次出血である最も頻繁な苦情を伴う子供のほぼ 20% に遍在しています。 歴史的に、コデインを含むタイレノールは、子供の術後の疼痛管理に一般的に使用されていました. しかし、2013 年に FDA は、扁桃摘出術後のコデインに関するブラックボックス警告を発行しました。 その時以来、一般的にオピオイドの危険性に対する認識が高まり、多くの外科医は、扁桃摘出術後の子供へのオピオイドの処方を最小限に抑えるか、または排除しようとしています.

複数の研究により、扁桃摘出術中のステロイドの術中使用が子供に有益な効果があることがわかっています。 2011 年に更新されたコクラン レビューは、19 の無作為化プラセボ対照二重盲検研究のメタアナリシスを提示し、デキサメタゾンの術中単回投与の日常的な使用が術後罹患率を低下させると結論付けました。 研究では、術後の嘔吐が減少し、術後 1 日目に軟食または固形食に移行する可能性が高いことがわかりました。 研究のうち 8 件は Visual Analog Scale (0 ～ 10 の範囲) を使用しており、術後の痛みが 1 ポイント以上減少したことがわかりました。 術中のコルチコステロイドの使用に関連する悪影響は報告されておらず、ステロイドの単回投与は事実上無害であると考えられています. 術中のコルチコステロイドの有用性にもかかわらず、現在、疼痛管理および扁桃摘出術の他の罹患率に対する経口 (PO) ステロイドの術後の短いコースの潜在的な影響を調査する研究は不足しています。 利用可能な文献の中で、特定の禁忌のない患者における最大 1 週間のプレドニゾロンの短期コースは、痛みの軽減、通常の食事への復帰、通常の活動への復帰、および扁桃窩の再上皮化において有意な利益をもたらすことがわかった. 69 人の小児患者の評価において 5。 Macassey らによる別の研究。は、痛み、吐き気、嘔吐、正常な機能への回復、睡眠時間と質を評価することにより、5 日間の経口プレドニゾロンとプラセボを比較しました。 この研究では、2 つのグループ間で研究パラメーターのいずれにも違いは見られませんでした6。 私たちの知る限り、経口ステロイドの術後コースの追加が患者の麻薬性鎮痛薬の必要性にどのように影響するかを具体的に調べた研究はありません.

矛盾する報告と、扁桃腺摘出術後の小児における定期的な術後ステロイド使用を支持または反論するための文献の一般的な不足により、疼痛管理、通常の食事に戻るまでの時間、脱水に対する、そうでなければどこにでもある良性の薬の有効性を判断することは有用です。 、術後感染、および患者コホートにおける術後出血。これらは、扁桃摘出手術後の最も一般的な苦情と合併症です。 したがって、上記の研究5、6と同様に、患者のこれらすべてのエンドポイントを評価します。 ただし、これらのエンドポイントに加えて、術後麻薬の必要性についても検討します。 扁桃摘出術後の子供へのタイレノールとコデインの使用に関する最近のブラックボックス警告 3 を考えると、多くの外科医は、当然のことながら、扁桃摘出術後の子供に麻薬を処方することをためらっています. 私たちの研究は、これらの子供の麻薬を処方する必要性を減らすか、場合によっては排除するステロイドの潜在的な役割を評価します.

Ⅱ．目的

プレドニゾロンを 5 日間経口投与した 4 ～ 18 歳の小児とプラセボを投与した小児の扁桃摘出術後の罹患率と鎮痛薬/麻薬の使用を比較する、二重盲検無作為化プラセボ対照試験を提案します。 研究に参加する意欲を評価するために、術前に患者と両親にアプローチする予定です。 扁桃摘出術の後、親は子供の術後経過を詳述する患者日誌を完成させるよう求められます。 このログには、使用された麻薬やその他の鎮痛剤の量、検証済みの Wong-Baker 顔面ツールを使用した毎日の痛みの評価、通常の経口食事への復帰、および通常の活動への復帰が記録されます。 緊急治療室の訪問を必要とする脱水、術後感染、および術後出血などの合併症も、術後の診察で完了する術後調査で評価されます。

術中ステロイドの単回投与は広く受け入れられている方法であるため、術後の短期間のステロイド投与が小児の扁桃摘出後の経過にさらなる利益をもたらすかどうかを調査することには価値があると考えています。介入、および術後麻薬の必要性を減らす可能性があります。 この患者コホートにおける麻薬に対する重大な懸念と、最近のブラックボックス警告を考えると、小児耳鼻咽喉科医の間では、麻薬の使用を最小限に抑えることに大きな関心が寄せられています。 この研究は、扁桃摘出術後の術後疼痛管理のパラダイムを変更して、麻薬の使用を最小限に抑えるか、さらには回避する大きな可能性を秘めています。

この研究の主要評価項目には、必要な麻薬性および非麻薬性の鎮痛剤の頻度と総量、通常の食事に戻るまでの時間、および通常の活動に戻るまでの時間が含まれます。 二次エンドポイントには、術後の救急外来受診率、脱水症、および術後扁桃出血率が含まれます。

III.メソッド

扁桃摘出術後の術後経過に対する経口プレドニゾロンの効果を評価するために、前向き二重盲検ランダム化プラセボ対照対照試験を提案する。

募集 手術前の訪問で、患者ケアチームのメンバー（レジデント、ナースプラクティショナー、または小児耳鼻咽喉科の主治医）は、患者と両親が研究についてもっと聞く意欲があるかどうかを評価します。 研究の詳細は、子供が術後ステロイドを受けるグループまたはプラセボを受けるグループに無作為に割り付けられることを理解した上で、両親と子供に提供されます。 研究への参加は任意であり、参加しなければ、子供たちはデキサメタゾンの術中単回投与であるが術後の経口ステロイドではない現在の標準治療を受けることになることが強調されます。 両親がいつでも研究を取りやめることができることを明確にします。 研究への参加に同意した場合、両親は手術後 5 日間に子供が服用したすべての鎮痛薬を記録し、食事と活動の記録を残すよう求められます。 最初の来院時に研究への参加についてインフォームド コンセントが得られます。 保護者は、コンプライアンスを確保するために、調査薬のボトルと鎮痛薬のボトルをフォローアップ訪問に持参するよう求められます。 二次エンドポイントを評価する調査は、術後のフォローアップ訪問時に完了します。 研究の詳細と患者のログは、英語でのみ入手できます。

被験者 ミシガン小児病院でビアンカ・シーゲル博士、ネイサン・ゴニック博士、またはマロリー・オニール博士による扁桃摘出術を受けている4〜18歳の小児患者は、この研究に参加する資格があります。

包含基準 -

1. 被験者は4歳から18歳の男性または女性です
2. アデノイド切除術または鼓膜切開チューブの有無にかかわらず、扁桃全摘術を受けている患者
3. 扁桃摘出術を必要とする閉塞性睡眠時無呼吸または再発性扁桃炎の患者。
4. -患者または介護者は、書面によるインフォームドコンセントを提供できます。
5. -米国麻酔学会（ASA）の身体状態1または2の患者。

除外基準 -

1. 複雑な病状または頭蓋顔面異常のある被験者
2. -出血性疾患の既知の個人歴または家族歴がある被験者
3. 認知障害または発達障害のある被験者
4. -現在、他の病状のためにコルチコステロイドを服用している被験者、または手術後2週間以内にコルチコステロイドを服用した被験者
5. 州の病棟である対象者
6. 臓器移植を受けたことがある者
7. -他の免疫抑制薬を服用している被験者
8. 糖尿病患者
9. 非英語スピーカーまたは第二言語としての英語
10. -嚢内扁桃摘出術を受けている被験者
11. -米国麻酔学会（ASA）の身体状態が2を超える被験者。
12. 妊娠

術前訪問 (訪問 1) 患者と家族がプロジェクトの説明 (上記の募集を参照) の後に参加に同意し、参加のすべての基準を満たしている場合、彼らは研究に登録されます。 次に、インフォームド コンセント文書、口頭同意文書 (該当する場合)、および書面による同意文書 (該当する場合) が取得され、コピーが患者および/または親に渡されます。 当クリニックでは通常、片親のみがお子様に同行するため、手術および研究への参加に同意する必要があるのは片親のみです。 患者の扁桃腺のサイズを記録するために身体検査が行われます。 閉塞性睡眠時無呼吸が疑われる患者の手術前の睡眠研究結果も記録されます。 併用薬はすべて記録されます。 患者の情報は、参加している薬剤師に送信され、実験群（術後経口ステロイドの 5 日間コース - プレドニゾロン）と対照群（術後 ORA-Sweet © プラセボの 5 日間コース）に無作為化されます。 www.randomization.com を使用して、参加薬剤師が訪問 1 で 1:1 の比率で実行します。 患者だけでなく、外科医や残りの研究チームも無作為化されません。 治験薬およびプラセボの処方文書は、治験開始前に参加薬剤師によって作成されます。 患者が登録されると、参加薬剤師に処方箋が送付され、薬剤師は患者を無作為に割り付けて、プレドニゾロンまたは同等量の OraSweet® 溶液をプラセボとして投与します。 無作為化の詳細と、どの患者が治験薬を投与されたかは、参加している薬剤師が保持し、施設内審査委員会または管理機関の要求に応じて審査することができます。

手術の日 (訪問 2) 手術の日に、すべての患者は、現在の標準治療であるため、術中に体重に基づいたデキサメタゾンの単回静脈内投与を受けます。 扁桃腺のサイズは、この来院時に再度記録され、同時投薬の更新が記録されます。 術中または術後直後の有害事象はすべて記録されます。 9 歳以上の女性患者の場合、患者は手術を受ける前に尿妊娠検査を受けることが病院の方針です。 これは記録され、陽性の場合、患者は手術を受けず、研究から失格となります。 手術後、参加している薬剤師は、適切な量の治験薬 (1mg/kg/日プレドニゾロン分割 BID (1 日 2 回)) または術後 5 日間、術後 1 日目から開始します。 対照群には、同じ量の OraSweet© プラセボも投与され、術後 1 日目に開始されます。 各グループは、嘔吐や再投与が必要な場合に備えて、追加で 3 回分の投与量を受け取ります。 保護者は、この研究のために作成された患者ログ (添付) を使用して、子供の術後の痛み、経口摂取、活動、および 5 日間与えられた鎮痛剤の量を監視するよう求められます。 米国耳鼻咽喉科 - 頭頸部外科財団の推奨に基づいて、または外科医の裁量で、手術前の睡眠検査スコアが重度の閉塞性睡眠時無呼吸（AHI > 10）を示している場合、患者は退院するか、一晩観察するために入院します。 .

術後の訪問 (訪問 3) 最初のフォロー アップの訪問は、手術の 2 週間後に行われます。 この訪問では、コンプライアンスを確保するため、または研究の継続的な適格性を判断するために、両親が使用した患者ログと研究薬ボトルを収集します。 この訪問では、身体検査を行い、傷の治癒を確認し、有害事象やその他の同時投薬を記録します. 両親はまた、術後の経過と合併症について尋ねる簡単なアンケートに回答するよう求められます (添付)。 次に、紙の患者ログ記録を電子形式に転送し、安全な DMC サーバーに安全に保管します。 統計的検出力に達したら、これらのデータを使用して、術後ステロイドの5日間コースが術後の痛みを改善し、通常の活動と経口摂取までの時間を短縮するかどうかを評価します. 患者が術後合併症を発症した場合、その合併症に対する標準治療が行われます。

お薬の内容 手術当日、参加薬剤師が患者さんのためにお薬を調剤し、回復室で保護者の方にお渡しします。 薬瓶には、15 mg/5 mL のプレドニゾロンエリキシル剤 (プレドニゾロン群) または ORA-Sweet © シロップ (プラセボ群) のいずれかが含まれます。 薬は、薬局によってマークされたボトルで提供されます。 薬はこの研究のために特別に提供され、必要になるまで入院薬局の治験薬室に室温で保管されます。 薬はこの研究のために特別に注文され、通常の病院の供給とは独立した独自の薬のロットがあります。 プレドニゾロンエリキシル剤の体重ベースの用量 1 mg/kg/日を最も近い整数に四捨五入し、分割 BID (1 日 2 回) を 5 日間投与し、介入群には 1 日あたり最大用量 60 mg を投与します。 この投与スケジュールは、急性喘息発作を含む、プレドニゾロンの他の一般的な小児科での使用と似ています。 プラセボ グループは、OraSweet © Syrup プラセボと同等の量を服用します。 嘔吐の場合に適切な再投与を確実にするために、追加の 3 回分が提供されます。 投薬を容易にするために、マーク付きの経口注射器が薬局から提供されます。 治験薬またはプラセボは、術後1日目に開始し、術後5日目まで1日2回続けます。 胃腸の副作用を最小限に抑えるために、すべての薬を食事と一緒に服用することをお勧めします。 その他の術後投薬は標準化され、すべての患者にオキシコドンエリキシル剤 (必要に応じて 4 時間ごと (Q4hr) に 0.05 mg/kg)、アセトアミノフェン (4 時間ごと (q4hr) に 15 mg/kg、1 回あたりの最大用量は 500 mg) が投与されます。およびイブプロフェン（10 mg/kg 6 時間ごと（1 回の投与で最大 400 mg で Q6hr））を定期的に使用します。 これは現在、米国耳鼻咽喉科アカデミー - 頭頸部外科財団によって推奨されていないため、術後の抗生物質は投与されません。 親は、アセトアミノフェンとイブプロフェンを鎮痛のための主要な薬として使用し、アセトアミノフェンとイブプロフェンを交互に使用しても痛みが緩和されない場合にのみオキシコドンを使用するようにアドバイスされます。

サンプルサイズの決定 共分散設計の分析を使用して対照群と実験群との間の差異を評価するために、統計分析が実施される。 共変量が 2 で、効果サイズが中から大 (アルファ 0.05) の 2 グループ計画の場合、0.80 以上の検出力を達成するには、約 80 ～ 180 人の参加者のサンプルが必要です。 したがって、一部の脱落者を許容するために、私たちの目標は、200 人の参加者のサンプル サイズを達成することです。

患者日誌 添付されているのは、この調査研究に使用される患者日誌です。 Wong-Baker Faces スケールを除いて、使用される患者ログの残りの項目は、この目的で使用するためのツールが現在存在しないため、検証されていません。 親は、疼痛管理、投薬管理、活動レベル、および経口摂取の側面に焦点を当てた、手術後 5 日間の毎日のログに記入するよう求められます。 親は、術後の各日に子供の痛みを評価するよう求められます。 痛みは、検証済みの Wong-Baker FACES スケールを使用してすべての患者で評価されます。これは、研究患者ログに組み込まれています。 保護者には、書面による指示と、術後の各日の子供の痛みのレベルを記録するためのスペース、および鎮痛剤の投与を記録するためのスペースが記載されたパケットが提供されます。 また、子供の活動と食事を監視するために、活動と食事の日記が与えられます。

手術後の調査 親は、手術後の来院時に記入する調査を受けます (来院 3)。 調査はオフィスにいる間に完了するため、必要に応じて明確にしたり、追加の質問をしたりできます。 この調査では、研究への一般的な遵守を評価し、出血、救急外来、入院などの合併症について尋ねます。 これにより、他の方法では気付かない外部の緊急治療室への訪問の可能性を捉えることができます。 保護者が緊急治療室を受診したかどうかの質問に「はい」と答えた場合、詳細が明らかになります。

データ分析結果の測定には、術後5日間に必要な術後麻薬の量、術後5日間に必要な他の非麻薬性鎮痛薬（アセトアミノフェンまたはイブプロフェン）の量、復帰までの時間が含まれます。通常の活動に戻り、通常の食事に戻る時間。 術後出血、救急外来を必要とする脱水症、抗生物質を必要とする術後感染症などの合併症も同様に監視されます。 合併症のある研究対象者がミシガン州救急科の小児病院に戻ると、オンコールの耳鼻咽喉科レジデントから研究チームに通知され、適切な措置が講じられます。 合併症率は、2 つの研究グループ間で比較されます。

薬物安全性モニタリング計画 術後の経口ステロイドまたは扁桃摘出術による合併症に関連する副作用は、データ収集シートを使用して研究チームを通じてモニタリングされます。 研究が進行中の期間中、ビアンカ・シーゲル博士は、最初の 20 人の患者から始めて、3 か月ごとに有害事象に関するすべての情報をまとめます。 薬局は無作為化グループを明らかにし、2 つのグループ間の有害事象の有意差を判断するために統計分析を実施します。 統計分析は、ウェイン州立大学の生物統計学者によって行われます。 脱水症や術後の扁桃出血などの重大な有害事象について特に監視します。 試験群とプラセボ群の間で統計的に有意な重篤な有害事象の増加が見られた場合、試験は中止されます。 統計的に有意でない差があるが、研究グループで有害事象が増加するという顕著な傾向がある場合も、研究を中止します。 研究の初期段階では、深刻な有害事象の相対リスクが大幅に増加しているにもかかわらず、サンプルサイズが小さいため、統計的有意性が失われる可能性があります。

IV.利点

この研究に参加している被験者の潜在的な身体的利益には、次のようなものがあります。

• 麻薬使用の減少
• 通常の活動へのより迅速な復帰
• 通常の食事に早く戻る
• 扁桃摘出後の合併症率の減少
• 閉塞性睡眠時無呼吸の重症度または解消の改善
• 再発性扁桃炎/咽頭炎の発生率または解消率の改善

社会への潜在的な利益には、次のようなものがあります。

• プレドニゾロン投与後の通常非常に痛みを伴う扁桃摘出術後経過の改善に関するデータに基づく情報、および麻薬処方の必要性の減少
• 扁桃摘出手術の結果を改善するための新しい標準治療の可能性。
• 扁桃摘出後の再入院による社会へのコストの削減

V. リスク コルチコステロイドの短期使用は、一般的に安全であると考えられています。 小児集団におけるステロイドに対する最も一般的な副作用には、胃腸障害、活動亢進、興奮、気分変動、および不眠症 (最大 10%) が含まれます。 その他のよりまれなリスクには、副腎抑制、創傷治癒の遅延、耐糖能障害、ミオパシー、神経炎、体重増加 (1 ～ 5%) などがあります。 これらの有害事象は通常、コルチコステロイドの中止により解決します。 非常にまれではありますが、股関節の無血管性壊死の報告がいくつかあります。 プレドニゾロンを含むコルチコステロイドは、子供のさまざまな肺、リウマチ、および筋骨格の病状に使用されており、安全性と有効性について長年の試練に耐えてきました。 これらのリスクは、薬の使用期間が短いこと、食事と一緒に薬を服用することの奨励、推奨される投与スケジュール、およびプレドニゾロンの投与に関する適切な術前カウンセリングと教育によって軽減されます.

この研究の一環として、およびミシガン州の DMC 小児病院での扁桃摘出術後の現在の標準治療として、アセトアミノフェンが許容されない場合、被験者にはアセトアミノフェン (Tylenol®) およびイブプロフェン (Motrin® または Advil®) が処方されます。 オキシコドンは、術後経過の通常の部分として、必要に応じて追加の痛みをカバーするために処方されます。 各薬のより一般的で深刻なリスクのリストは次のとおりです。

• アセトアミノフェン：腫れ、かゆみ、肝不全（非常にまれ）
• イブプロフェン：吐き気、嘔吐、腫れ、耳鳴り（3～9%）
• オキシコドン：めまい、吐き気、嘔吐、疲労、鎮静

扁桃摘出術を受けることには、脱水、出血、感染、嚥下障害、嚥下痛、喉の痛み、一時的な声の変化、呼吸困難、ごくまれに死亡などのリスクがあります。 これらのリスクは、適切な経口水分補給と手術後の適切な疼痛管理によって軽減できます。

この調査の過程で社会的リスクが発生する可能性はほとんどありませんが、機密保持が侵害されるリスクがわずかにあります。 お子様の機密性を維持するために、すべての識別可能な情報は学習文書とは別に保管されます。