Послеоперационные пероральные кортикостероиды после тонзиллэктомии

I. Предыстория

Тонзиллэктомия является одной из наиболее распространенных хирургических процедур в Соединенных Штатах, при этом преобладающими показаниями являются обструктивное апноэ во сне и рецидивирующий тонзиллит1. В то время как это обычно выполняется у маленьких и в остальном здоровых детей, послеоперационные осложнения возникают почти у 20% детей с наиболее частыми жалобами, такими как боль в горле, оталгия, лихорадка, плохой пероральный прием пищи, тошнота и рвота, а также вторичные кровотечения2. Исторически сложилось так, что тайленол с кодеином обычно использовался для обезболивания после операции у детей. Тем не менее, в 2013 году FDA выпустило «черный ящик» с предупреждением о кодеине после тонзиллэктомии из-за сообщений о множественных смертях и заболеваниях у детей3. С тех пор возросло осознание опасности опиоидов в целом, и многие хирурги пытаются свести к минимуму или исключить назначение опиоидов детям после тонзиллэктомии.

Многочисленные исследования показали, что интраоперационное использование стероидов во время тонзиллэктомии оказывает благотворное влияние на детей. Кокрановский обзор, обновленный в 2011 году, представил метаанализ 19 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований и пришел к выводу, что рутинное использование однократной интраоперационной дозы дексаметазона снижает послеоперационную заболеваемость. Исследования выявили уменьшение послеоперационной рвоты и более высокую вероятность перехода на мягкую или твердую диету в первый послеоперационный день. В восьми исследованиях использовалась визуальная аналоговая шкала (от 0 до 10), которая выявила снижение послеоперационной боли более чем на один балл. О побочных эффектах, связанных с применением кортикостероидов во время операции, не сообщалось, и считается, что однократная доза стероидов практически безвредна4. Несмотря на полезность кортикостероидов во время операции, в настоящее время мало исследований, посвященных потенциальному влиянию короткого послеоперационного курса пероральных стероидов на контроль боли и другие осложнения после тонзиллэктомии. Из доступной литературы было обнаружено, что короткий курс преднизолона продолжительностью до 1 недели у пациентов без конкретных противопоказаний обеспечивает значительное облегчение боли, возвращение к обычному питанию, возвращение к нормальной активности и реэпителизацию миндалин. в оценке 69 педиатрических пациентов5. Другое исследование, проведенное Macassey et al. сравнили 5 дней перорального приема преднизолона с плацебо, оценивая боль, тошноту, рвоту, возвращение к нормальной функции, а также продолжительность и качество сна. Это исследование не обнаружило различий ни по одному из параметров исследования между двумя группами6. Насколько нам известно, не проводилось исследований, специально посвященных тому, как добавление послеоперационного курса пероральных стероидов влияет на потребность пациента в наркотических обезболивающих препаратах.

Из-за противоречивых сообщений и общей нехватки литературы, поддерживающей или опровергающей рутинное послеоперационное использование стероидов у детей после тонзиллэктомии, будет полезно определить эффективность этого вездесущего и доброкачественного препарата в отношении обезболивания, времени возвращения к обычному питанию, обезвоживания. , послеоперационные инфекции и послеоперационные кровотечения в нашей группе пациентов; это наиболее распространенные жалобы и осложнения после операции по тонзиллэктомии. Поэтому, как и в упомянутых выше исследованиях5,6, мы будем оценивать все эти конечные точки у наших пациентов. Однако в дополнение к этим конечным точкам мы также рассмотрим потребность в послеоперационных наркотических средствах. Учитывая недавнее предупреждение черного ящика о применении тайленола с кодеином у детей после тонзиллэктомии3, многие хирурги по понятным причинам не решаются назначать какие-либо наркотики детям после тонзиллэктомии. В нашем исследовании будет оцениваться потенциальная роль стероидов в снижении или, возможно, даже в устранении необходимости прописывать этим детям наркотики.

II. Цели

Мы предлагаем двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, сравнивающее заболеваемость после тонзиллэктомии и использование анальгетиков/наркотиков у детей в возрасте от 4 до 18 лет, получающих 5-дневный курс перорального преднизолона, по сравнению с теми, кто получает плацебо. Мы планируем обратиться к пациентам и родителям до операции, чтобы оценить их готовность участвовать в исследовании. После тонзиллэктомии родителей попросят заполнить журнал пациента с подробным описанием послеоперационного периода ребенка. В этом журнале будет документировано количество использованных наркотиков и других обезболивающих, ежедневная оценка боли с использованием проверенного инструмента Wong-Baker facies, возврат к обычной пероральной диете и возвращение к обычной деятельности. Осложнения, такие как обезвоживание, послеоперационная инфекция и послеоперационное кровотечение, требующие посещения отделения неотложной помощи, также будут оцениваться в послеоперационном обследовании, которое будет завершено во время послеоперационного посещения офиса.

Поскольку использование разовой дозы интраоперационных стероидов является широко распространенной практикой, мы считаем, что имеет смысл выяснить, добавляет ли короткий послеоперационный курс стероидов дополнительную пользу курсу после тонзиллэктомии у детей, особенно потому, что это безопасный и недорогой метод. вмешательства и может снизить потребность в послеоперационных наркотических средствах. Учитывая серьезную озабоченность по поводу наркотиков в этой группе пациентов и недавнее предупреждение черного ящика, детские отоларингологи проявляют большой интерес к минимизации употребления наркотиков. Это исследование имеет значительный потенциал для изменения парадигмы послеоперационного обезболивания после тонзиллэктомии, чтобы свести к минимуму или даже избежать использования наркотиков.

Первичные конечные точки для этого исследования включают частоту и общее количество необходимых наркотических и ненаркотических обезболивающих, время, чтобы вернуться к нормальной диете, и время, чтобы вернуться к нормальной деятельности. Вторичные конечные точки будут включать частоту послеоперационных обращений в отделение неотложной помощи, обезвоживание и послеоперационное кровотечение из миндалин.

III. Методы

Мы предлагаем провести проспективное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование для оценки влияния перорального преднизолона на течение послеоперационного периода после тонзиллэктомии.

Набор участников Во время предоперационного визита член группы по уходу за пациентом (резидент, практикующая медсестра или лечащий врач в отделении детской отоларингологии) оценит готовность пациента и родителей узнать больше об исследовании. Детали исследования будут предоставлены родителям и ребенку с пониманием того, что их ребенок будет рандомизирован в группу, получающую послеоперационные стероиды, или в группу, получающую плацебо. Следует подчеркнуть, что участие в исследовании является добровольным, и без участия дети получат наш текущий стандарт лечения, который представляет собой однократную интраоперационную дозу дексаметазона, но не послеоперационные пероральные стероиды. Будет разъяснено, что родители могут отказаться от участия в исследовании в любое время. Если они согласятся принять участие в исследовании, родителей попросят записывать все обезболивающие, принимаемые их ребенком в течение пяти дней после операции, а также вести учет диеты и активности. Информированное согласие на участие в исследовании будет получено при первом посещении. Родителей также попросят принести бутылку с исследуемым лекарством и бутылку с обезболивающим на последующий визит, чтобы обеспечить соблюдение режима. Опрос, оценивающий вторичные конечные точки, будет завершен во время послеоперационного контрольного визита. Детали исследования и журналы пациентов будут доступны только на английском языке.

Субъекты Пациенты педиатрического профиля в возрасте от 4 до 18 лет, перенесшие тонзиллэктомию в Детской больнице Мичигана доктором Бьянкой Сигел, доктором Натаном Гоником или доктором Мэллори О'Нил, будут иметь право участвовать в этом исследовании.

Критерии включения -

1. Субъект — мужчина или женщина в возрасте от 4 до 18 лет.
2. Пациенты, перенесшие тотальную тонзиллэктомию с аденоидэктомией или без тимпаностомических трубок
3. Пациенты с обструктивным апноэ сна или рецидивирующим тонзиллитом, нуждающиеся в тонзиллэктомии.
4. Пациент или опекун могут дать письменное информированное согласие.
5. Пациенты с физическим статусом 1 или 2 Американского общества анестезиологов (ASA).

Критерий исключения -

1. Субъекты со сложными заболеваниями или черепно-лицевыми аномалиями
2. Субъекты с известным личным или семейным анамнезом нарушения свертываемости крови
3. Субъекты с когнитивными нарушениями или нарушениями развития
4. Субъекты, которые в настоящее время принимают кортикостероиды по поводу других заболеваний или принимали кортикостероиды в течение 2 недель после операции.
5. Субъекты, находящиеся под опекой государства
6. Субъекты, перенесшие трансплантацию органов
7. Субъекты, принимающие другие иммунодепрессанты
8. Субъекты с сахарным диабетом
9. Не говорящие по-английски или английский как второй язык
10. Субъекты, перенесшие интракапсулярную тонзиллэктомию
11. Субъекты с физическим статусом Американского общества анестезиологов (ASA) выше 2.
12. Беременность

Предоперационный визит (визит 1) Если пациент и его семья соглашаются участвовать после объяснения проекта (см. Набор выше) и соответствуют всем критериям для участия, они будут включены в исследование. Затем будет получен документ информированного согласия, документ устного согласия (если применимо) и документ письменного согласия (если применимо), а копия будет передана пациенту и/или родителю. Только один родитель должен будет дать согласие на операцию и на участие в исследовании, поскольку обычно только один родитель сопровождает детей в нашу клинику. Будет проведен физический осмотр, чтобы отметить размер миндалин пациента. Также будут зарегистрированы результаты предоперационного исследования сна у пациентов с подозрением на обструктивное апноэ сна. Любые одновременные лекарства будут зарегистрированы. Информация о пациенте будет отправлена ​​участвующему фармацевту для рандомизации в экспериментальную группу (5-дневный послеоперационный курс пероральных стероидов - преднизолон) и контрольную группу (5-дневный послеоперационный курс ORA-Sweet © плацебо). Рандомизация будет проводится в соотношении 1:1 при посещении 1 участвующим фармацевтом с использованием сайта www.randomization.com. Пациенты, а также хирурги и остальная часть исследовательской группы не будут осведомлены о рандомизации. Рецептурные документы для исследуемого препарата и плацебо будут созданы участвующим фармацевтом до начала исследования. После регистрации пациента рецепт будет отправлен участвующему фармацевту, который затем рандомизирует пациента для получения либо преднизолона, либо эквивалентного объема раствора OraSweet © в качестве плацебо. Подробная информация о рандомизации, а также о том, какие пациенты получали исследуемое лекарство, будут храниться у участвующего фармацевта и могут быть доступны для рассмотрения экспертным советом учреждения или любыми правительственными учреждениями по их запросу.

День операции (посещение 2) В день операции все пациенты получают одну внутривенную дозу дексаметазона в зависимости от массы тела во время операции, так как это является текущим стандартом лечения. Размер миндалин снова будет отмечен во время этого визита, и будут записаны обновления для одновременно принимаемых лекарств. Будут зарегистрированы любые нежелательные явления во время операции или сразу после операции. У пациенток старше 9 лет больница проводит тест на беременность по моче перед операцией. Это будет зарегистрировано, и в случае положительного результата пациент не будет подвергаться хирургическому вмешательству и будет исключен из исследования. После операции участвующий фармацевт будет вводить соответствующий объем исследуемого препарата (преднизолон 1 мг/кг/день, разделенный два раза в день (два раза в день)) или в течение 5 дней после операции, начиная с 1-го дня после операции. Контрольная группа получит тот же объем плацебо OraSweet©, чтобы начать лечение в первый послеоперационный день. Каждая группа получит дополнительно 3 дозы в случае рвоты и необходимости повторной дозы. Затем родителей попросят следить за послеоперационной болью их ребенка, пероральным приемом пищи, активностью и количеством обезболивающих, принимаемых в течение 5 дней, используя журналы пациентов, созданные для этого исследования (прилагается). Затем пациента выписывают домой или госпитализируют для ночного наблюдения, если результаты предоперационного исследования сна указывают на тяжелое обструктивное апноэ во сне (ИАГ > 10) на основании рекомендаций Американской академии отоларингологии — Фонда хирургии головы и шеи или по усмотрению хирурга. .

Послеоперационный визит (3-й визит) Первый контрольный визит состоится через 2 недели после операции. Во время этого визита мы соберем журналы пациентов, используемые родителями, а также флаконы с исследуемым лекарством, чтобы обеспечить соблюдение или определить дальнейшее право на участие в исследовании. Во время этого визита мы проведем медицинский осмотр, чтобы обеспечить заживление ран, а также зафиксируем любые побочные эффекты и другие сопутствующие лекарства. Родителей также попросят заполнить краткий опрос, расспросив о послеоперационном течении и возможных осложнениях (прилагается). Затем мы перенесем бумажные записи журнала пациентов в электронный формат, который надежно хранится на защищенном сервере DMC. Как только статистическая мощность будет достигнута, мы будем использовать эти данные, чтобы оценить, уменьшает ли 5-дневный курс послеоперационных стероидов послеоперационную боль и сокращает ли время до нормальной активности и перорального приема. Если у пациентов развиваются какие-либо послеоперационные осложнения, будет применяться стандартная помощь для этого осложнения.

Информация о лекарствах В день операции участвующий фармацевт приготовит для пациентов лекарства, которые родители получат в послеоперационной палате. Флакон с лекарством будет содержать эликсир преднизолона 15 мг/5 мл (группа преднизолона) или сироп ORA-Sweet © (группа плацебо). Лекарство будет предоставлено аптекой в ​​маркированной бутылке. Лекарство будет предоставлено специально для этого исследования и будет храниться при комнатной температуре в комнате с исследуемыми препаратами в стационарной аптеке до тех пор, пока оно не понадобится. Лекарства будут заказываться специально для этого исследования, и у них будет собственная партия лекарств, независимая от обычных больничных поставок. Доза эликсира преднизолона в зависимости от веса 1 мг/кг/день, округленная до ближайшего целого числа и разделенная два раза в день (дважды в день) в течение 5 дней, будет даваться с максимальной дозой 60 мг в день для группы вмешательства. Этот график дозирования подобен другим распространенным педиатрическим применениям преднизолона, включая острые приступы астмы. Группа плацебо примет эквивалентный объем плацебо OraSweet © Syrup. Дополнительный объем из 3 доз будет предоставлен для обеспечения надлежащего повторного дозирования в случае рвоты. В аптеке будут предоставлены маркированные оральные шприцы для облегчения дозирования. Прием исследуемого препарата или плацебо следует начинать в 1-й послеоперационный день и продолжать два раза в день в течение 5-го послеоперационного дня. Рекомендуется принимать все лекарства во время еды, чтобы свести к минимуму побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Другие послеоперационные препараты будут стандартизированы, и все будут получать оксикодоновый эликсир (0,05 мг/кг каждые 4 часа (каждые 4 часа) по мере необходимости), ацетаминофен (15 мг/кг каждые 4 часа (каждые 4 часа) с максимальной дозой 500 мг на дозу). и ибупрофен (10 мг/кг каждые 6 часов (каждые 6 часов, максимум 400 мг на дозу) для регулярного применения. Никакие послеоперационные антибиотики не будут назначаться, поскольку в настоящее время это не рекомендуется Американской академией отоларингологии - Фондом хирургии головы и шеи. Родителям будет рекомендовано использовать ацетаминофен и ибупрофен в качестве основных лекарств для обезболивания, а оксикодон использовать только в случае недостаточного обезболивания при чередовании ацетаминофена и ибупрофена.

Определение размера выборки Будет проведен статистический анализ для оценки любых различий между контрольной и экспериментальной группами с использованием ковариационного анализа. Для плана из 2 групп с 2 ковариатами и размером эффекта от среднего до большого (альфа 0,05) для достижения мощности 0,80 или выше потребуется выборка из примерно 80–180 участников. Поэтому, чтобы допустить некоторое отсев, наша цель — достичь размера выборки в 200 участников.

Журналы пациентов Прилагаются журналы пациентов, которые будут использоваться для этого исследования. Помимо шкалы лиц Вонга-Бейкера, остальные элементы в журналах регистрации пациентов, которые будут использоваться, не проверены, поскольку в настоящее время не существует такого инструмента для использования с этой целью. Родителей попросят заполнить ежедневный журнал в течение 5 дней после операции, уделяя особое внимание аспектам контроля боли, приему лекарств, уровню активности и пероральному приему пищи. Родителей попросят оценивать боль ребенка в каждый послеоперационный день. Боль будет оцениваться у всех пациентов с использованием утвержденной шкалы Wong-Baker FACES, которая была включена в журналы пациентов нашего исследования. Родителям будет выдан пакет с письменными инструкциями и место для записи уровня боли ребенка в каждый послеоперационный день, а также место для записи приема обезболивающего. Им также будет предоставлен дневник активности и диеты, чтобы следить за активностью и диетой ребенка.

Послеоперационный опрос Родителям будет предложен опрос для заполнения во время послеоперационного посещения (посещение 3). Опрос будет завершен, пока они находятся в офисе, чтобы мы могли уточнить или задать любые дополнительные вопросы по мере необходимости. В ходе опроса будет оцениваться общее соответствие исследованию, а также вопросы о любых осложнениях, включая кровотечения, посещения отделений неотложной помощи или госпитализации. Это позволит нам фиксировать любые потенциальные визиты в отделения неотложной помощи, о которых иначе мы бы не узнали. Если родители ответят «да» на вопрос о том, посещали ли они отделение неотложной помощи, будут выяснены дальнейшие подробности.

Анализ данных Критерии исхода будут включать: количество послеоперационных наркотических средств, необходимое в 5-дневный послеоперационный период, количество других ненаркотических анальгетиков (ацетаминофен или ибупрофен), необходимое в 5-дневный послеоперационный период, время до возвращения к нормальной деятельности, и время, чтобы вернуться к обычному питанию. Также будут контролироваться такие осложнения, как послеоперационное кровотечение, обезвоживание, требующее посещения отделения неотложной помощи, и послеоперационная инфекция, требующая антибиотиков. Когда испытуемые с осложнениями вернутся в Детскую больницу отделения неотложной помощи Мичиганского отделения скорой помощи, исследовательская группа будет уведомлена дежурным отоларингологом, и могут быть приняты соответствующие меры. Показатели осложнений будут сравниваться между двумя исследовательскими группами.

План мониторинга безопасности лекарственных средств Побочные эффекты, связанные с послеоперационными пероральными стероидами или осложнениями после тонзиллэктомии, будут контролироваться исследовательской группой с использованием листов для сбора данных. В течение периода, пока продолжается исследование, д-р Бьянка Сигель будет собирать всю информацию о нежелательных явлениях каждые три месяца, начиная с первых 20 пациентов. Аптека покажет группы рандомизации, и будет проведен статистический анализ для определения любых существенных различий в нежелательных явлениях между двумя группами. Статистический анализ будет выполнен специалистом по биостатистике из Университета штата Уэйн. Мы будем специально следить за серьезными нежелательными явлениями, такими как обезвоживание или послеоперационное кровотечение из миндалин. Если между исследуемой группой и группой плацебо обнаруживается статистически значимое увеличение серьезных нежелательных явлений, исследование будет прервано. Мы также прервем исследование, если будет выявлено нестатистически значимое различие, но заметная тенденция к увеличению нежелательных явлений в исследуемой группе. В начале исследования небольшой размер нашей выборки может привести к отсутствию статистической значимости, несмотря на значительное увеличение относительного риска серьезных нежелательных явлений.

IV. Льготы

Потенциальные физические преимущества для субъекта, участвующего в этом исследовании, включают:

• Снижение употребления наркотиков
• Более быстрое возвращение к нормальной деятельности
• Более быстрый возврат к обычному питанию
• Снижение частоты осложнений после тонзиллэктомии
• Улучшение тяжести или разрешение обструктивного апноэ сна
• Улучшение показателей или разрешение рецидивирующего тонзиллита/фарингита

Потенциальные выгоды для общества включают в себя:

• Основанная на данных информация об улучшении обычно очень болезненного течения послеоперационной тонзиллэктомии после введения преднизолона с уменьшением потребности в назначении наркотических средств.
• Потенциал нового стандарта лечения для улучшения хирургических результатов тонзиллэктомии.
• Снижение затрат для общества на повторную госпитализацию после тонзиллэктомии

V. Риски Краткосрочное применение кортикостероидов обычно считается безопасным. Наиболее распространенные побочные реакции на стероиды у детей включают желудочно-кишечные расстройства, гиперактивность, возбуждение, перепады настроения и бессонницу (до 10%). Другие, более редкие риски включают угнетение надпочечников, замедленное заживление ран, непереносимость глюкозы, миопатию, неврит и увеличение веса (1-5%). Эти нежелательные явления обычно проходят после прекращения приема кортикостероидов. Есть несколько сообщений об аваскулярном некрозе тазобедренного сустава, хотя они встречаются крайне редко. Кортикостероиды, в том числе преднизолон, применяются при различных легочных, ревматологических и костно-мышечных патологиях у детей и выдержали испытание временем на безопасность и эффективность. Эти риски снижаются за счет короткой продолжительности приема препарата, поощрения приема препарата во время еды, рекомендуемого графика дозирования, а также надлежащего предоперационного консультирования и обучения в отношении приема преднизолона.

В рамках этого исследования и текущего стандарта лечения после тонзиллэктомии в Детской больнице DMC в Мичигане испытуемым будет прописан ацетаминофен (Тайленол®) и ибупрофен (Мотрин® или Адвил®), если ацетаминофен не переносится. Оксикодон также будет прописан для дополнительного снятия боли по мере необходимости в рамках обычного послеоперационного курса. Список наиболее распространенных и серьезных рисков каждого из лекарств выглядит следующим образом:

• Ацетаминофен: отек, зуд, печеночная недостаточность (очень редко)
• Ибупрофен: тошнота, рвота, отек, звон в ушах (3-9%).
• Оксикодон: головокружение, тошнота, рвота, утомляемость, седативный эффект.

Существуют риски, связанные с прохождением тонзиллэктомии, включая, помимо прочего, обезвоживание, кровотечение, инфекцию, проблемы с глотанием, болезненное глотание, боль в горле, временное изменение голоса, затрудненное дыхание и, очень редко, смерть. Эти риски могут быть уменьшены за счет хорошей пероральной гидратации и адекватного обезболивания после операции.

Социальные риски вряд ли возникнут в ходе этого исследования, но существует небольшой риск нарушения конфиденциальности. Чтобы сохранить конфиденциальность вашего ребенка, вся информация, позволяющая установить его личность, будет храниться отдельно от учебных документов.