Romidepsin 与 Romidepsin 联合普拉曲沙治疗 PTCL 的对比

在过去的 8 年中，有 3 种新药被批准用于外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 疾病组。 新型抗叶酸普拉曲沙是 2009 年批准用于复发或难治性 PTCL 患者的第一种药物。 四种组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂已获批准，包括伏立诺他、罗米地辛、贝利司他和西达本胺（在中国获批）。 抗体药物偶联物 Brentuximab vedotin 被批准用于 PTCL 的一种亚型，即间变性大 T 细胞淋巴瘤。 HDAC 抑制剂和普拉曲沙表现出接近谱系特异性的活性，在 B 细胞淋巴瘤中的活性有限甚至没有。 作为单一药物，在已发表的 I 期和 II 期研究中，罗米地辛和普拉曲沙在复发情况下的缓解率分别为 25-38% 和 29-54%。 虽然这些研究的患者构成并不相同，但它们包括了经过大量预治疗的多种 PTCL 亚型患者。 最近的病例匹配对照分析表明，与匹配的历史人群相比，在 PROPEL 上接受普拉曲沙治疗的患者在统计学上具有显着的生存优势。 此外，对接受 PROPEL 治疗的患者进行的子分析显示，随着治疗在治疗中提前进行，普拉曲沙的反应和临床获益指标（ORR、CR、反应持续时间 (DOR) 和无进展生存期 (PFS)）显着改善课程。 对罗米地辛产生反应的患者也表现出 28 个月的延长 DOR，而达到完全反应 (CR) 的患者未达到中位 DOR。

PTCL 的治愈性治疗不太可能通过使用任何单一药物疗法来完成。 在临床上，确定活性剂的合理组合以尝试确定疾病特异性活性组合是有意义的。 在 T 细胞淋巴瘤的临床前模型中，体外细胞毒性试验已明确确定了普拉曲沙与几种 HDACI（包括罗米地辛）之间的协同相互作用。 此外，普拉曲沙和罗米地辛具有不同的作用机制和不同的毒性特征，这使得这些药物的组合有可能安全地组合并可能提高疗效。 尽管有此基本原理，但生物学基本原理的确定将为组合这些不同类别药物的最佳策略提供重要见解。 它还将提供开发反应生物标志物的机会。

外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 极其罕见，尤其是在美国和欧洲，并且具有相当大的异质性。 在淋巴瘤中，T 细胞淋巴瘤在亚洲和拉丁美洲占较大比例，这可能是由于遗传易感性和早期暴露于病毒感染，例如人类嗜 T 淋巴细胞病毒 -1 型 (HTLV-1) 和爱泼斯坦巴尔病毒 (EBV) ). 虽然亚型之间存在差异，但与 B 细胞淋巴瘤对应物相比，T 细胞淋巴瘤患者的总体生存率一般较低。 T 细胞淋巴瘤患者的中位总生存期仅为 1 至 3 年。 目前对于这些患者的最佳一线治疗尚无共识，尽管大多数人认为环磷酰胺-盐酸多柔比星 (Adriamycin)-长春新碱 (Oncovin)-泼尼松龙 (CHOP) 或基于 CHOP 的治疗是标准的，尽管结果不佳。 虽然临床试验对于确定对复发性疾病有效的新型药物很重要，但由于疾病的罕见性，临床试验通常很难进行。 尚未实现将新型代理纳入前线设置。

通过加入依托泊苷强化一线化疗和在第一次缓解期通过自体干细胞移植巩固反应，已经做出了改善反应和反应持续时间的适度尝试，尽管这些策略可能不会显着影响患者的自然病程疾病。

在过去的几年中，研究人员采取了一种策略，即基于药物：临床前环境中的药物协同实验，尝试开发新型 T 细胞淋巴瘤活性组合。 例如，研究人员已经为以下双药建立了生物学临床前和临床证据：(1) 普拉曲沙加罗米地辛 (2) 低甲基化剂和 HDAC 抑制剂 (3) 普拉曲沙加吉西他滨。(4) 普拉曲沙加硼替佐米和 (5) alisertib 加罗米地辛。 这些组合中的每一种都充分利用了与 HDAC 抑制剂和/或普拉曲沙联合使用的伴随药物的强大理由，从而在大多数情况下进行了临床研究。

该研究第一阶段的结果表明，该组合是安全的，并且在接受大量治疗的患者中对多种 PTCL 亚型产生具有临床意义的反应。 登记了 29 名患者并评估了毒性。 第 4 组（普拉曲沙 20mg/m2 和罗米地辛 12mg/m2，每周给药 x 2 Q21D）中有 3 种剂量限制性毒性 (DLT)，包括 2 种 3 级口腔粘膜炎和 1 种 4 级败血症。 每隔一周 (QOW Q28D) 的时间表在等效和更高剂量下没有 DLT。 在 >5% 的患者中报告的 3/4 级毒性包括：中性粒细胞减少症 (28%)、血小板减少症 (28%)、贫血 (29%)、口腔粘膜炎 (14%)、低钠血症 (7%)、肺炎 (7%) ) 和败血症 (7%)。 23 名患者的反应是可评估的。 总体、非 PTCL 和 PTCL 人群的总缓解率 (ORR) 为 57%；分别为 33%（无 CR）和 71%（40% CR）。 鉴于这是两种已获批的复发性 PTCL 药物，因此在完成本研究后有明确的监管策略。