Romidepsin kontra kombination av Romidepsin Plus Pralatrexate i PTCL

Under de senaste 8 åren har 3 nya klasser av läkemedel godkänts för gruppen av sjukdomar som erkänns som perifert T-cellslymfom (PTCL). Det nya antifolatpralatrexatet var det första läkemedlet som godkändes för patienter med återfall eller refraktär PTCL 2009. Fyra histondeacetylas (HDAC)-hämmare har godkänts inklusive vorinostat, romidepsin, belinostat och chidamid (godkänd i Kina). Antikroppsläkemedelskonjugatet Brentuximab vedotin godkändes i en subtyp av PTCL, anaplastiskt stort T-cellslymfom. HDAC-hämmarna och pralatrexatet uppvisar nästan härstamningsspecifik aktivitet med begränsad till ingen aktivitet i B-cellslymfom. Som enstaka medel i återfallsmiljön uppvisar romidepsin och pralatrexat svarsfrekvenser på 25-38% respektive 29-54% i publicerade fas I- och II-studier. Även om dessa studier inte är identiska i sin patientsammansättning, inkluderade de patienter som är kraftigt förbehandlade från en mängd olika PTCL-subtyper. En nyligen genomförd analys av fallmatchningskontroll har visat att patienter som behandlats med pralatrexat på PROPEL uppnår en statistiskt signifikant överlevnadsfördel jämfört med en matchad historisk population. Dessutom avslöjade delanalys av patienter som behandlats med PROPEL att svar och kliniska fördelar (ORR, CR, duration of response (DOR) och progressionsfri överlevnad (PFS)) med pralatrexat förbättrades avsevärt eftersom behandlingen ökade tidigare i behandlingen. kurs. Patienter som uppnådde ett svar på romidepsin uppvisade också en förlängd DOR på 28 månader, där median DOR inte nåddes hos patienter som uppnådde fullständigt svar (CR).

Den läkande behandlingen av PTCL kommer sannolikt inte att uppnås genom användning av någon enskild terapi. Kliniskt är det vettigt att identifiera rationella kombinationer av aktiva medel i ett försök att identifiera sjukdomsspecifika aktiva kombinationer. I prekliniska modeller av T-cellslymfom har in vitro cytotoxicitetsanalyser tydligt etablerat en synergistisk interaktion mellan pralatrexat och flera HDACI, inklusive romidepsin. Dessutom har pralatrexat och romidepsin olika verkningsmekanismer och olika toxicitetsprofiler, vilket ger sannolikheten att kombinationen av dessa medel kommer att kombineras säkert med sannolikt förbättrad effekt. Trots detta skäl kommer identifieringen av ett biologiskt skäl att ge viktiga insikter i de optimala strategierna för att kamma dessa olika klasser av läkemedel. Det kommer också att ge möjligheter att utveckla biomarkörer för respons.

Perifert T-cellslymfom (PTCL) är extremt sällsynt, särskilt i USA och Europa och är förknippat med betydande heterogenitet. Av lymfomen utgör T-cellslymfom en större del i Asien och Latinamerika, sannolikt på grund av genetisk predisposition och tidig exponering för virusinfektioner såsom humant T-lymfotropiskt virus typ -1 (HTLV-1) och Epstein barr-virus (EBV) ). Även om det finns skillnader mellan subtyper, har patienter med T-cellslymfom i allmänhet en sämre total överlevnad jämfört med de med sina motsvarigheter till B-cellslymfom. Medianöverlevnaden för patienter med T-cellslymfom är endast 1 till 3 år. Det finns för närvarande ingen konsensus om den bästa frontlinjebehandlingen för dessa patienter, även om de flesta känner igen cyklofosfamid-doxorubicinhydroklorid (Adriamycin)-vinkristin (Oncovin)-prednisolon (CHOP) eller CHOP-baserad behandling som standard trots de dåliga resultaten. Även om kliniska prövningar har varit viktiga för att identifiera nya medel som är aktiva vid återfall av sjukdom, är det ofta svårt att komma till prövningar med tanke på sjukdomens sällsynthet. Införlivandet av nya agenter i frontlinjen har ännu inte realiserats.

Måttliga försök att förbättra svaren och varaktigheten av svaret har gjorts genom att intensifiera frontlinjekemoterapin med tillägg av etoposid och genom att konsolidera svaret med autolog stamcellstransplantation i den första remissionen, även om dessa manövrar sannolikt inte har påverkat den naturliga historien av sjukdom.

Under de senaste åren har utredarna antagit en strategi för att försöka utveckla nya T-cellslymfom aktiva kombinationer, baserade på läkemedel: läkemedelssynergiexperiment i preklinisk miljö. Till exempel har utredarna etablerat biologiska prekliniska och kliniska bevis för följande dubletter: (1) pralatrexat plus romidepsin (2) hypometylerande medel och HDAC-hämmare (3) pralatrexat plus gemcitabin.(4) pralatrexat plus bortezomib och (5) alisertib plus romidepsin. Var och en av dessa kombinationer utnyttjade en stark motivering för det medföljande medlet som användes i kombination med HDAC-hämmaren och/eller pralatrexat, vilket ledde till en klinisk studie i de flesta fall.

Resultat från fas I-delen av studien visar att kombinationen är säker och ger kliniskt meningsfulla svar över en mängd olika PTCL-subtyper hos patienter som är hårt behandlade. Tjugonio patienter inkluderades och kunde utvärderas med avseende på toxicitet. Det fanns 3 dosbegränsande toxiciteter (DLT) i kohort 4 (pralatrexat 20 mg/m2 & romidepsin 12 mg/m2 gett varje vecka x 2 Q21D) bestående av 2 grad 3 oral mukosit och 1 grad 4 sepsis. Varannan vecka (QOW Q28D) schemat hade inga DLT vid ekvivalenta och högre doser. Toxiciteten av grad 3/4 som rapporterades hos >5 % av patienterna inkluderade: neutropeni (28 %), trombocytopeni (28 %), anemi (29 %), oral mukosit (14 %), hyponatremi (7 %), lunginflammation (7 %). och sepsis (7%). Tjugotre patienter kunde utvärderas för svar. Den totala svarsfrekvensen (ORR) i den totala, icke-PTCL- och PTCL-populationen var 57 %; 33 % (ingen CR) respektive 71 % (40 % CR). Eftersom dessa är två godkända medel för återfall av PTCL, finns det en tydlig reglerande strategi efter avslutad studie.