Romidepsin vs. Romidepsin Plus Pralatrexate -yhdistelmä PTCL:ssä

Viimeisten 8 vuoden aikana 3 uutta lääkeluokkaa on hyväksytty perifeeriseksi T-solulymfoomaksi (PTCL) tunnustettujen sairauksien ryhmään. Uusi anti-folaattipralatreksaatti oli ensimmäinen lääke, joka hyväksyttiin potilaille, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen PTCL vuonna 2009. Neljä histoni deasetylaasi (HDAC) estäjää on hyväksytty, mukaan lukien vorinostaat, romidepsiini, belinostaatti ja chidamidi (hyväksytty Kiinassa). Vasta-ainelääkekonjugaatti Brentuximab vedotiini hyväksyttiin yhdessä PTCL:n alatyypissä, anaplastisessa suuri T-solulymfoomassa. HDAC-inhibiittorit ja pralatreksaatti osoittavat lähes sukulinjaspesifistä aktiivisuutta, mutta aktiivisuutta on rajoitettu tai ei ollenkaan B-solulymfoomissa. Koska romidepsiinin ja pralatreksaatin vasteprosentti oli 25-38 % ja pralatreksaatin 29-54 % julkaistuissa faasin I ja II tutkimuksissa, taudin uusiutuessa. Vaikka nämä tutkimukset eivät ole identtisiä potilaskoostumukseltaan, ne sisälsivät potilaita, jotka olivat saaneet runsaasti esihoitoa erilaisista PTCL-alatyypeistä. Äskettäinen tapausten yhteensopivuuskontrollianalyysi on osoittanut, että pralatreksaatilla PROPEL-hoitoa saaneet potilaat saavuttavat tilastollisesti merkitsevän eloonjäämisedun verrattuna vastaavaan historialliseen populaatioon. Lisäksi PROPEL-hoitoa saaneiden potilaiden osa-analyysi paljasti, että vasteen ja kliinisen hyödyn mittarit (ORR, CR, vasteen kesto (DOR) ja etenemisvapaa eloonjääminen (PFS)) pralatreksaatilla paranivat merkittävästi, kun hoito eteni aikaisemmin heidän hoidonsa aikana. tietenkin. Potilailla, jotka saavuttivat vasteen romidepsiiniin, DOR-aika piteni 28 kuukautta, ja DOR-mediaania ei saavutettu potilailla, jotka saavuttivat täydellisen vasteen (CR).

PTCL:n parantavaa hoitoa ei todennäköisesti saada aikaan käyttämällä yhtä ainoaa lääkeainetta sisältäviä hoitoja. Kliinisesti on järkevää tunnistaa vaikuttavien aineiden järkeviä yhdistelmiä yritettäessä tunnistaa taudille spesifisiä aktiivisia yhdistelmiä. T-solulymfooman prekliinisissä malleissa in vitro sytotoksisuusmääritykset ovat selvästi osoittaneet synergistisen vuorovaikutuksen pralatreksaatin ja useiden HDACI:iden, mukaan lukien romidepsiinin, välillä. Lisäksi pralatreksaatilla ja romidepsiinilla on erilaiset vaikutusmekanismit ja erilaiset toksisuusprofiilit, mikä lisää todennäköisyyttä, että näiden aineiden yhdistelmä yhdistetään turvallisesti todennäköisesti parantuneella teholla. Tästä syystä huolimatta biologisen perustelun tunnistaminen antaa tärkeitä näkemyksiä optimaalisista strategioista näiden eri lääkeluokkien yhdistämiseksi. Se tarjoaa myös mahdollisuuksia kehittää vasteen biomarkkereita.

Perifeerinen T-solulymfooma (PTCL) on erittäin harvinainen erityisesti Yhdysvalloissa ja Euroopassa, ja siihen liittyy huomattavaa heterogeenisyyttä. T-solulymfoomat muodostavat lymfoomista suuremman osan Aasiassa ja Latinalaisessa Amerikassa, mikä johtuu todennäköisesti geneettisestä taipumuksesta ja varhaisesta altistumisesta virusinfektioille, kuten ihmisen T-lymfotrooppiselle virustyypille 1 (HTLV-1) ja Epstein Barr -virukselle (EBV). ). Vaikka alatyyppien välillä on eroja, yleensä T-solulymfoomapotilaiden kokonaiseloonjääminen on huonompi kuin B-solulymfoomapotilaiden. T-solulymfoomapotilaiden kokonaiseloonjäämisajan mediaani on vain 1–3 vuotta. Tällä hetkellä ei ole yksimielisyyttä parhaasta etulinjan hoidosta näille potilaille, vaikka useimmat tunnustavat syklofosfamidi-doksorubisiinihydrokloridi (adriamysiini)-vinkristiini (Oncovin)-prednisoloni (CHOP) tai CHOP-pohjaisen hoidon standardiksi huonoista tuloksista huolimatta. Vaikka kliiniset tutkimukset ovat olleet tärkeitä uusien taudin uusiutuessa aktiivisten aineiden tunnistamisessa, tutkimuksiin kertyminen on usein vaikeaa taudin harvinaisuuden vuoksi. Uusien agenttien sisällyttäminen etulinjaan ei ole vielä toteutunut.

Vaatimattomia yrityksiä on parantaa vasteita ja vasteen kestoa tehostamalla etulinjan kemoterapiaa lisäämällä etoposidia ja vahvistamalla vastetta autologisilla kantasolusiirroilla ensimmäisessä remissiossa, vaikka nämä liikkeet eivät todennäköisesti ole merkittävästi vaikuttaneet taudin luonnolliseen historiaan. sairaus.

Useiden viime vuosien aikana tutkijat ovat omaksuneet strategian yrittää kehittää uusia T-solulymfooman aktiivisia yhdistelmiä, jotka perustuvat lääkeaine: lääkesynergiakokeisiin prekliinisissä olosuhteissa. Tutkijat ovat esimerkiksi saaneet selville biologisia prekliinisiä ja kliinisiä todisteita seuraaville dubleteille: (1) pralatreksaatti plus romidepsiini (2) hypometylointiaineet ja HDAC-estäjät (3) pralatreksaatti ja gemsitabiini.(4) pralatreksaatti plus bortetsomibi ja (5) alisertibi plus romidepsiini. Jokainen näistä yhdistelmistä hyödynsi vahvaa perustetta lisäaineelle, jota käytettiin yhdessä HDAC-estäjän ja/tai pralatreksaatin kanssa, mikä johti kliiniseen tutkimukseen useimmissa tapauksissa.

Tutkimuksen vaiheen I osan tulokset osoittavat, että yhdistelmä on turvallinen ja tuottaa kliinisesti merkityksellisiä vasteita useissa PTCL-alatyypeissä potilailla, joita hoidetaan voimakkaasti. Mukaan otettiin 29 potilasta, joiden toksisuus arvioitiin. Kohortissa 4 (pralatreksaatti 20 mg/m2 ja romidepsiini 12 mg/m2 viikoittain x 2 Q21D) havaittiin kolme annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT), joista kaksi oli asteen 3 suun mukosiitti ja 1 asteen 4 sepsis. Joka toinen viikko (QOW Q28D) -ohjelmassa ei ollut DLT:itä vastaavilla ja suuremmilla annoksilla. Asteen 3/4 toksisuus, joka raportoitiin > 5 %:lla potilaista, sisälsi: neutropenia (28 %), trombosytopenia (28 %), anemia (29 %), suun mukosiitti (14 %), hyponatremia (7 %), keuhkokuume (7 % ) ja sepsis (7 %). 23 potilasta arvioitiin vasteen suhteen. Kokonaisvasteprosentti (ORR) kokonaispopulaatioissa, ei-PTCL- ja PTCL-populaatioissa oli 57 %; 33 % (ei CR) ja 71 % (40 % CR). Koska nämä ovat kaksi hyväksyttyä ainetta uusiutuneen PTCL:n hoitoon, on olemassa selkeä sääntelystrategia tämän tutkimuksen valmistumisen jälkeen.