PTCL에서 로미뎁신 대 로미뎁신 + 프랄라트렉세이트의 조합

지난 8년 동안 말초 T 세포 림프종(PTCL)으로 알려진 질병 그룹에 대해 3개의 새로운 약물 계열이 승인되었습니다. 새로운 항엽산 프랄라트렉세이트는 2009년 재발성 또는 불응성 PTCL 환자에게 승인된 최초의 약물이었습니다. vorinostat, romidepsin, belinostat 및 chidamide(중국에서 승인됨)를 포함한 4가지 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제가 승인되었습니다. 항체 약물 접합체 브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab vedotin)은 역형성 거대 T 세포 림프종인 PTCL의 한 하위 유형에서 승인되었습니다. HDAC 억제제와 프랄라트렉세이트는 B 세포 림프종에서 활성이 제한적이거나 없는 거의 계통별 활성을 나타냅니다. 재발된 환경에서 단일 제제로서 로미뎁신 및 프랄라트렉세이트는 발표된 1상 및 2상 연구에서 각각 25-38% 및 29-54%의 반응률을 나타냅니다. 이 연구는 환자 구성이 동일하지 않지만 다양한 PTCL 하위 유형으로 사전 치료를 많이 받은 환자를 포함했습니다. 최근의 사례 일치 대조군 분석은 PROPEL에서 프랄라트렉세이트로 치료받은 환자가 일치하는 과거 모집단과 비교할 때 통계적으로 유의미한 생존 이점을 달성한다는 것을 보여주었습니다. 또한, PROPEL로 치료받은 환자에 대한 하위 분석에서 프랄라트렉세이트의 반응 및 임상적 이점 메트릭스(ORR, CR, 반응 지속 기간(DOR) 및 무진행 생존(PFS))은 치료 초기에 치료가 진행됨에 따라 크게 개선된 것으로 나타났습니다. 강의. 로미뎁신에 대한 반응을 달성한 환자는 또한 28개월의 연장된 DOR을 나타냈으며, 완전 반응(CR)을 달성한 환자의 DOR 중앙값은 도달하지 못했습니다.

PTCL의 근치적 치료는 단일 제제 요법의 사용으로 달성될 가능성이 없습니다. 임상적으로 질병 특이적 활성 조합을 확인하기 위한 시도에서 활성제의 합리적인 조합을 확인하는 것이 이치에 맞습니다. T 세포 림프종의 전임상 모델에서 체외 세포독성 분석은 프랄라트렉세이트와 로미뎁신을 포함한 여러 HDACI 사이의 상승적 상호작용을 명확하게 확립했습니다. 또한, 프라라트렉세이트와 로미뎁신은 서로 다른 작용 기전과 서로 다른 독성 프로필을 가지고 있어 이들 제제의 조합이 개선된 효능으로 안전하게 결합될 가능성을 제공합니다. 이러한 근거에도 불구하고, 생물학적 근거의 확인은 이러한 다양한 종류의 약물을 결합하기 위한 최적의 전략에 대한 중요한 통찰력을 제공할 것입니다. 또한 반응의 바이오마커를 개발할 수 있는 기회를 제공할 것입니다.

말초 T 세포 림프종(PTCL)은 특히 미국과 유럽에서 극히 드물며 상당한 이질성과 관련이 있습니다. 림프종 중에서 T 세포 림프종은 유전적 소인과 인간 T-림프친화성 바이러스 1형(HTLV-1) 및 엡스타인 바 바이러스(EBV)와 같은 바이러스 감염에 대한 조기 노출로 인해 아시아 및 라틴 아메리카에서 더 큰 비율을 차지합니다. ). 하위 유형 간에는 차이가 있지만 일반적으로 T 세포 림프종 환자는 B 세포 림프종 대응 환자에 비해 전체 생존율이 낮습니다. T 세포 림프종 환자의 평균 전체 생존 기간은 1~3년에 불과합니다. 현재 이러한 환자들에 대한 최선의 최일선 치료법에 대한 합의는 없지만, 대부분은 좋지 않은 결과에도 불구하고 시클로포스파미드-독소루비신 염산염(아드리아마이신)-빈크리스틴(온코빈)-프레드니솔론(CHOP) 또는 CHOP 기반 치료를 표준으로 인식하고 있습니다. 임상 시험은 재발된 질병에 활성인 새로운 약제를 식별하는 데 중요하지만 질병의 희귀성을 고려할 때 시험에 대한 누적이 종종 어렵습니다. 새로운 에이전트를 최전선 환경에 통합하는 것은 아직 실현되지 않았습니다.

에토포사이드를 추가하여 최전선 화학 요법을 강화하고 첫 번째 관해에서 자가 줄기 세포 이식으로 반응을 통합함으로써 반응 및 반응 기간을 개선하기 위한 온건한 시도가 이루어졌습니다. 질병.

지난 몇 년 동안 연구자들은 전임상 환경에서 약물 시너지 실험을 기반으로 새로운 T 세포 림프종 활성 조합을 개발하려는 전략을 채택했습니다. 예를 들어, 연구자들은 다음과 같은 이중 제제에 대한 생물학적 전임상 및 임상 증거를 확립했습니다. (1) 프랄라트렉세이트 + 로미뎁신 (2) 저메틸화제 및 HDAC 억제제 (3) 프랄라트렉세이트 + 젬시타빈 프랄라트렉세이트 + 보르테조밉 및 (5) 알리서팁 + 로미뎁신. 이러한 각각의 조합은 HDAC 억제제 및/또는 프랄라트렉세이트와 함께 사용되는 동반 제제에 대한 강력한 근거를 활용하여 대부분의 경우 임상 연구로 이어졌습니다.

연구의 1상 부분의 결과는 조합이 안전하고 많은 치료를 받는 환자의 다양한 PTCL 하위 유형에 걸쳐 임상적으로 의미 있는 반응을 생성함을 입증합니다. 29명의 환자가 등록되었고 독성을 평가할 수 있었습니다. 2개의 등급 3 구강 점막염 및 1개의 등급 4 패혈증으로 구성된 코호트 4(프라라트렉세이트 20mg/m2 및 로미뎁신 12mg/m2 제공 x 2 Q21D)에서 3개의 용량 제한 독성(DLT)이 있었습니다. 격주(QOW Q28D) 일정에는 동등 이상의 고용량에서 DLT가 없었습니다. 환자의 >5%에서 보고된 3/4등급 독성에는 호중구 감소증(28%), 혈소판 감소증(28%), 빈혈(29%), 구강 점막염(14%), 저나트륨혈증(7%), 폐렴(7%)이 포함되었습니다. ) 및 패혈증(7%). 23명의 환자가 반응을 평가할 수 있었다. 전체 비 PTCL 및 PTCL 모집단의 전체 응답률(ORR)은 57%였습니다. 각각 33%(CR 없음) 및 71%(40% CR). 이들이 재발된 PTCL에 대해 승인된 두 가지 약제라는 점을 감안할 때, 이 연구가 완료된 후 명확한 규제 전략이 있습니다.