Romidepsin versus kombination af Romidepsin Plus Pralatrexate i PTCL

I løbet af de seneste 8 år er 3 nye klasser af lægemidler blevet godkendt til gruppen af ​​sygdomme, der er anerkendt som perifert T-celle lymfom (PTCL). Det nye antifolatpralatrexat var det første lægemiddel godkendt til patienter med recidiverende eller refraktær PTCL i 2009. Fire histondeacetylase (HDAC)-hæmmere er blevet godkendt, herunder vorinostat, romidepsin, belinostat og chidamid (godkendt i Kina). Antistoflægemiddelkonjugatet Brentuximab vedotin blev godkendt i én undertype af PTCL, anaplastisk storcellet T-celle lymfom. HDAC-hæmmere og pralatrexat udviser næsten afstamningsspecifik aktivitet med begrænset til ingen aktivitet i B-celle lymfomer. Som enkeltmidler i recidivbehandling udviser romidepsin og pralatrexat responsrater på henholdsvis 25-38 % og 29-54 % på tværs af publicerede fase I- og II-studier. Selvom disse undersøgelser ikke er identiske i deres patientsammensætning, inkluderede de patienter, som er stærkt forbehandlet fra en mangfoldighed af PTCL-subtyper. En nylig casematch-kontrolanalyse har vist, at patienter behandlet med pralatrexat på PROPEL opnår en statistisk signifikant overlevelsesfordel sammenlignet med en matchet historisk population. Derudover afslørede delanalyse af patienter behandlet med PROPEL, at respons og kliniske fordele (ORR, CR, varighed af respons (DOR) og progressionsfri overlevelse (PFS)) med pralatrexat forbedredes væsentligt, efterhånden som terapien rykkede op tidligere i deres behandling Rute. Patienter, der opnåede et respons på romidepsin, udviste også en forlænget DOR på 28 måneder, hvor median DOR ikke blev nået hos patienter, der opnåede fuldstændig respons (CR).

Den helbredende behandling af PTCL vil sandsynligvis ikke blive opnået ved brug af nogen enkeltstofterapi. Klinisk giver det mening at identificere rationelle kombinationer af aktive stoffer i et forsøg på at identificere sygdomsspecifikke aktive kombinationer. I prækliniske modeller af T-cellelymfom har in vitro cytotoksicitetsassays klart etableret en synergistisk interaktion mellem pralatrexat og adskillige HDACI, herunder romidepsin. Derudover har pralatrexat og romidepsin forskellige virkningsmekanismer og forskellige toksicitetsprofiler, hvilket giver sandsynligheden for, at kombinationen af ​​disse midler vil blive kombineret sikkert med sandsynligvis forbedret effektivitet. På trods af dette rationale vil identifikation af et biologisk rationale give vigtig indsigt i de optimale strategier til at bekæmpe disse forskellige klasser af lægemidler. Det vil også give muligheder for at udvikle biomarkører for respons.

Perifert T-celle lymfom (PTCL) er ekstremt sjældent, især i USA og Europa og er forbundet med betydelig heterogenitet. Af lymfomerne udgør T-celle lymfomer en større del i Asien og Latinamerika, sandsynligvis på grund af genetisk disposition og tidlig eksponering for virusinfektioner såsom human T-lymfotropisk virus type -1 (HTLV-1) og Epstein barr virus (EBV) ). Selvom der er forskelle mellem undertyper, har patienter med T-celle lymfomer generelt en dårligere samlet overlevelse sammenlignet med dem med deres B-celle lymfom modstykker. Den gennemsnitlige samlede overlevelse for patienter med T-cellelymfom er kun 1 til 3 år. Der er i øjeblikket ingen konsensus om den bedste frontlinjebehandling for disse patienter, selvom de fleste anerkender cyclophosphamid-doxorubicin hydrochlorid (Adriamycin)-vincristin (Oncovin)-prednisolon (CHOP) eller CHOP-baseret behandling som standard på trods af de dårlige resultater. Mens kliniske forsøg har været vigtige for at identificere nye midler, der er aktive ved recidiverende sygdom, er det ofte vanskeligt at tilfalde forsøg på grund af sygdommens sjældenhed. Inkorporering af nye agenter i frontlinjen er endnu ikke blevet realiseret.

Der er gjort beskedne forsøg på at forbedre respons og varighed af respons ved at intensivere frontline kemoterapi med tilsætning af etoposid og ved at konsolidere respons med autolog stamcelletransplantation i den første remission, selvom disse manøvrer sandsynligvis ikke har påvirket den naturlige historie af sygdom.

I løbet af de sidste mange år har efterforskerne vedtaget en strategi for at forsøge at udvikle nye T-celle lymfom aktive kombinationer, baseret på lægemiddel: lægemiddel synergi eksperimenter i prækliniske omgivelser. For eksempel har efterforskerne etableret biologisk præklinisk og klinisk evidens for følgende dubletter: (1) pralatrexat plus romidepsin (2) hypomethylerende midler og HDAC-hæmmere (3) pralatrexat plus gemcitabin.(4) pralatrexat plus bortezomib og (5) alisertib plus romidepsin. Hver af disse kombinationer udnyttede en stærk begrundelse for det ledsagende middel, der blev brugt i kombination med HDAC-hæmmeren og/eller pralatrexat, hvilket førte til en klinisk undersøgelse i de fleste tilfælde.

Resultater fra fase I-delen af ​​undersøgelsen viser, at kombinationen er sikker og producerer klinisk meningsfulde responser på tværs af en mangfoldighed af PTCL-undertyper hos patienter, der er stærkt behandlet. Niogtyve patienter blev indskrevet og kunne evalueres for toksicitet. Der var 3 dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er) i kohorte 4 (pralatrexat 20 mg/m2 & romidepsin 12 mg/m2 givet ugentligt x 2 Q21D) bestående af 2 grad 3 oral mucositis og 1 grad 4 sepsis. Hver anden uge (QOW Q28D) skemaet havde ingen DLT'er ved tilsvarende og højere doser. Grad 3/4 toksicitet rapporteret hos >5 % af patienterne inkluderede: neutropeni (28 %), trombocytopeni (28 %), anæmi (29 %), oral mucositis (14 %), hyponatriæmi (7 %), lungebetændelse (7 % ) og sepsis (7%). Treogtyve patienter var evaluerbare for respons. Den samlede responsrate (ORR) i de samlede, ikke-PTCL- og PTCL-populationer var 57 %; 33 % (ingen CR) og 71 % (40 % CR). Da disse er to godkendte midler til recidiverende PTCL, er der en klar regulatorisk strategi efter afslutningen af ​​denne undersøgelse.