Romidepsin Versus Combinaison de Romidepsin Plus Pralatrexate dans le PTCL

Au cours des 8 dernières années, 3 nouvelles classes de médicaments ont été approuvées pour le groupe de maladies reconnues comme le lymphome périphérique à cellules T (PTCL). Le nouvel anti-folate pralatrexate a été le premier médicament approuvé pour les patients atteints de LTP récidivant ou réfractaire en 2009. Quatre inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC) ont été approuvés, notamment le vorinostat, la romidepsine, le belinostat et le chidamide (approuvé en Chine). Le conjugué anticorps-médicament Brentuximab vedotin a été approuvé dans un sous-type de PTCL, le lymphome anaplasique à grandes cellules T. Les inhibiteurs d'HDAC et le pralatrexate présentent une activité proche de la lignée spécifique avec une activité limitée à nulle dans les lymphomes à cellules B. En tant qu'agents uniques dans le cadre d'une rechute, la romidepsine et le pralatrexate présentent des taux de réponse de 25 à 38 % et de 29 à 54 % respectivement dans les études de phase I et II publiées. Bien que ces études ne soient pas identiques dans leur composition de patients, elles incluaient des patients lourdement prétraités à partir d'une diversité de sous-types de PTCL. Une récente analyse de cas-témoins appariés a démontré que les patients traités avec le pralatrexate sur PROPEL obtiennent un avantage de survie statistiquement significatif par rapport à une population historique appariée. De plus, une sous-analyse des patients traités par PROPEL a révélé que les paramètres de réponse et de bénéfice clinique (ORR, RC, durée de la réponse (DOR) et survie sans progression (PFS)) avec le pralatrexate s'amélioraient de manière significative à mesure que la thérapie progressait plus tôt dans leur traitement. cours. Les patients obtenant une réponse à la romidepsine ont également présenté une DOR prolongée de 28 mois, la DOR médiane n'étant pas atteinte chez les patients obtenant une réponse complète (RC).

Le traitement curatif du PTCL n'est pas susceptible d'être accompli par l'utilisation de thérapies à agent unique. Cliniquement, il est logique d'identifier des combinaisons rationnelles d'agents actifs dans le but d'identifier des combinaisons actives spécifiques à une maladie. Dans des modèles précliniques de lymphome T, des tests de cytotoxicité in vitro ont clairement établi une interaction synergique entre le pralatrexate et plusieurs HDACI, dont la romidepsine. De plus, le pralatrexate et la romidepsine ont des mécanismes d'action différents et des profils de toxicité différents, ce qui donne la probabilité que la combinaison de ces agents sera combinée en toute sécurité avec une efficacité probablement améliorée. Malgré cette justification, l'identification d'une justification biologique fournira des informations importantes sur les stratégies optimales pour combiner ces différentes classes de médicaments. Il fournira également des opportunités pour développer des biomarqueurs de réponse.

Le lymphome périphérique à cellules T (PTCL) est extrêmement rare, en particulier aux États-Unis et en Europe, et est associé à une hétérogénéité considérable. Parmi les lymphomes, les lymphomes à cellules T représentent une fraction plus importante en Asie et en Amérique latine, probablement en raison d'une prédisposition génétique et d'une exposition précoce à des infections virales telles que le virus T-lymphotrope humain de type -1 (HTLV-1) et le virus Epstein barr (EBV ). Bien qu'il existe des différences entre les sous-types, en général, les patients atteints de lymphomes à cellules T ont une survie globale inférieure à celle de leurs homologues atteints de lymphomes à cellules B. La survie globale médiane des patients atteints de lymphome à cellules T n'est que de 1 à 3 ans. Il n'y a actuellement aucun consensus sur le meilleur traitement de première ligne pour ces patients, bien que la plupart reconnaissent la cyclophosphamide-chlorhydrate de doxorubicine (Adriamycine)-vincristine (Oncovin)-prednisolone (CHOP) ou le traitement à base de CHOP comme la norme malgré les mauvais résultats. Bien que les essais cliniques aient joué un rôle important dans l'identification de nouveaux agents actifs dans la maladie récidivante, la participation aux essais est souvent difficile compte tenu de la rareté de la maladie. L'incorporation de nouveaux agents dans le milieu de première ligne n'a pas encore été réalisée.

De modestes tentatives pour améliorer les réponses et la durée de la réponse ont été faites en intensifiant la chimiothérapie de première ligne avec l'ajout d'étoposide et en consolidant la réponse avec une greffe autologue de cellules souches lors de la première rémission, bien que ces manœuvres n'aient probablement pas eu d'impact significatif sur l'histoire naturelle de la maladie. maladie.

Au cours des dernières années, les chercheurs ont adopté une stratégie consistant à essayer de développer de nouvelles combinaisons actives de lymphomes à cellules T, basées sur des expériences de synergie médicament-médicament dans le cadre préclinique. Par exemple, les chercheurs ont établi des preuves biologiques précliniques et cliniques pour les doublets suivants : (1) pralatrexate plus romidepsine (2) agents hypométhylants et inhibiteurs de l'HDAC (3) pralatrexate plus gemcitabine.(4) pralatrexate plus bortézomib et (5) alisertib plus romidepsine. Chacune de ces combinaisons s'appuyait sur une justification solide de l'agent compagnon utilisé en combinaison avec l'inhibiteur d'HDAC et/ou le pralatrexate, menant à une étude clinique dans la plupart des cas.

Les résultats de la partie de phase I de l'étude démontrent que la combinaison est sûre et produit des réponses cliniquement significatives à travers une diversité de sous-types de PTCL chez les patients qui sont fortement traités. Vingt-neuf patients ont été inscrits et étaient évaluables pour la toxicité. Il y avait 3 toxicités limitant la dose (DLT) dans la cohorte 4 (pralatrexate 20 mg/m2 et romidepsine 12 mg/m2 administrés chaque semaine x 2 Q21D) consistant en 2 mucites orales de grade 3 et 1 septicémie de grade 4. Le programme toutes les deux semaines (QOW Q28D) n'avait pas de DLT à des doses équivalentes et supérieures. Les toxicités de grade 3/4 signalées chez > 5 % des patients comprenaient : neutropénie (28 %), thrombocytopénie (28 %), anémie (29 %), mucosite buccale (14 %), hyponatrémie (7 %), pneumonie (7 % ) et septicémie (7 %). Vingt-trois patients étaient évaluables pour la réponse. Le taux de réponse global (ORR) dans les populations totales, non-PTCL et PTCL était de 57 % ; 33 % (pas de RC) et 71 % (40 % RC) respectivement. Étant donné qu'il s'agit de deux agents approuvés pour le PTCL récidivant, il existe une stratégie réglementaire claire après l'achèvement de cette étude.