Romidepsin Versus Combination of Romidepsin Plus Pralatrexate in PTCL

Negli ultimi 8 anni sono state approvate 3 nuove classi di farmaci per il gruppo di malattie riconosciute come linfoma periferico a cellule T (PTCL). Il nuovo antifolato pralatrexato è stato il primo farmaco approvato per i pazienti con PTCL recidivante o refrattario nel 2009. Sono stati approvati quattro inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC), tra cui vorinostat, romidepsin, belinostat e chidamide (approvato in Cina). Il coniugato farmaco anticorpale Brentuximab vedotin è stato approvato in un sottotipo di PTCL, linfoma anaplastico a grandi cellule T. Gli inibitori dell'HDAC e il pralatrexato mostrano un'attività quasi specifica del lignaggio con attività limitata o assente nei linfomi a cellule B. Come singoli agenti nel contesto della recidiva, romidepsina e pralatrexato mostrano tassi di risposta rispettivamente del 25-38% e del 29-54% negli studi pubblicati di fase I e II. Sebbene questi studi non siano identici nella composizione dei pazienti, includevano pazienti pesantemente pretrattati da una varietà di sottotipi di PTCL. Una recente analisi case match control ha dimostrato che i pazienti trattati con pralatrexate su PROPEL raggiungono un vantaggio di sopravvivenza statisticamente significativo rispetto a una popolazione storica corrispondente. Inoltre, un'analisi secondaria dei pazienti trattati con PROPEL ha rivelato che le metriche di risposta e di beneficio clinico (ORR, CR, durata della risposta (DOR) e sopravvivenza libera da progressione (PFS)) con pralatrexato sono migliorate significativamente quando la terapia è passata all'inizio del loro trattamento corso. I pazienti che hanno ottenuto una risposta alla romidepsina hanno anche mostrato un DOR prolungato di 28 mesi, con il DOR mediano non raggiunto nei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa (CR).

È improbabile che il trattamento curativo del PTCL venga realizzato mediante l'uso di terapie a singolo agente. Clinicamente ha senso identificare combinazioni razionali di agenti attivi nel tentativo di identificare combinazioni attive specifiche della malattia. Nei modelli preclinici di linfoma a cellule T, i test di citotossicità in vitro hanno chiaramente stabilito un'interazione sinergica tra pralatrexato e diversi HDACI, inclusa la romidepsina. Inoltre, pralatrexato e romidepsina hanno meccanismi di azione differenti e profili di tossicità diversi, il che aumenta la probabilità che la combinazione di questi agenti venga combinata in modo sicuro con un probabile miglioramento dell'efficacia. Nonostante questo razionale, l'identificazione di un razionale biologico fornirà importanti spunti sulle strategie ottimali per combinare queste diverse classi di farmaci. Fornirà inoltre opportunità per sviluppare biomarcatori di risposta.

Il linfoma periferico a cellule T (PTCL) è estremamente raro soprattutto negli Stati Uniti e in Europa ed è associato a una notevole eterogeneità. Dei linfomi, i linfomi a cellule T costituiscono una frazione più ampia in Asia e America Latina, probabilmente a causa della predisposizione genetica e dell'esposizione precoce a infezioni virali come il virus T-linfotropico umano di tipo -1 (HTLV-1) e il virus Epstein barr (EBV ). Sebbene vi siano differenze tra i sottotipi, in generale i pazienti con linfomi a cellule T hanno una sopravvivenza globale inferiore rispetto a quelli con le loro controparti di linfoma a cellule B. La sopravvivenza globale mediana dei pazienti con linfoma a cellule T è di soli 1-3 anni. Attualmente non c'è consenso sulla migliore terapia di prima linea per questi pazienti, sebbene la maggior parte riconosca ciclofosfamide-doxorubicina cloridrato (Adriamicina)-vincristina (Oncovin)-prednisolone (CHOP) o il trattamento a base di CHOP come standard nonostante gli scarsi risultati. Mentre gli studi clinici sono stati importanti nell'identificare nuovi agenti attivi nella malattia recidivante, l'accesso agli studi è spesso difficile data la rarità della malattia. L'incorporazione di nuovi agenti nell'ambiente di prima linea non è stata ancora realizzata.

Modesti tentativi di migliorare le risposte e la durata della risposta sono stati fatti intensificando la chemioterapia di prima linea con l'aggiunta di etoposide e consolidando la risposta con il trapianto di cellule staminali autologhe nella prima remissione, sebbene queste manovre probabilmente non abbiano avuto un impatto significativo sulla storia naturale della malattia malattia.

Negli ultimi anni, i ricercatori hanno adottato una strategia per provare a sviluppare nuove combinazioni attive di linfoma a cellule T, basate su esperimenti di sinergia farmacologica in ambiente preclinico. Ad esempio, i ricercatori hanno stabilito prove biologiche precliniche e cliniche per i seguenti doppietti: (1) pralatrexate più romidepsin (2) agenti ipometilanti e inibitori dell'HDAC (3) pralatrexate più gemcitabina. (4) pralatrexate più bortezomib e (5) alisertib più romidepsin. Ognuna di queste combinazioni ha sfruttato una forte motivazione per l'agente associato utilizzato in combinazione con l'inibitore dell'HDAC e/o il pralatrexato, portando nella maggior parte dei casi a uno studio clinico.

I risultati della parte di fase I dello studio dimostrano che la combinazione è sicura e produce risposte clinicamente significative in una varietà di sottotipi di PTCL in pazienti che sono pesantemente trattati. Ventinove pazienti sono stati arruolati ed erano valutabili per la tossicità. Si sono verificate 3 tossicità dose-limitanti (DLT) nella coorte 4 (pralatrexato 20 mg/m2 e romidepsin 12 mg/m2 somministrati settimanalmente x 2 Q21D) costituite da 2 mucosite orale di grado 3 e 1 sepsi di grado 4. Il programma a settimane alterne (QOW Q28D) non prevedeva DLT a dosi equivalenti e superiori. Le tossicità di grado 3/4 riportate in >5% dei pazienti includevano: neutropenia (28%), trombocitopenia (28%), anemia (29%), mucosite orale (14%), iponatriemia (7%), polmonite (7% ) e sepsi (7%). Ventitré pazienti erano valutabili per la risposta. Il tasso di risposta globale (ORR) nelle popolazioni totali, non PTCL e PTCL è stato del 57%; 33% (nessuna CR) e 71% (40% CR) rispettivamente. Dato che si tratta di due agenti approvati per PTCL recidivante, esiste una chiara strategia normativa dopo il completamento di questo studio.