Romidepsin versus kombinasjon av Romidepsin Plus Pralatrexate i PTCL

I løpet av de siste 8 årene har 3 nye klasser av legemidler blitt godkjent for gruppen av sykdommer som er anerkjent som perifert T-celle lymfom (PTCL). Det nye antifolatpralatrexatet var det første legemidlet godkjent for pasienter med residiverende eller refraktær PTCL i 2009. Fire histondeacetylase (HDAC)-hemmere er godkjent, inkludert vorinostat, romidepsin, belinostat og chidamid (godkjent i Kina). Antistoffkonjugatet Brentuximab vedotin ble godkjent i én subtype av PTCL, anaplastisk storcellet T-celle lymfom. HDAC-hemmere og pralatreksat viser nær avstamningsspesifikk aktivitet med begrenset til ingen aktivitet i B-celle lymfomer. Som enkeltmidler i residivbehandling viser romidepsin og pralatreksat responsrater på henholdsvis 25-38 % og 29-54 % på tvers av publiserte fase I- og II-studier. Selv om disse studiene ikke er identiske i pasientsammensetningen, inkluderte de pasienter som er tungt forbehandlet fra en rekke PTCL-subtyper. En nylig case match-kontrollanalyse har vist at pasienter behandlet med pralatreksat på PROPEL oppnår en statistisk signifikant overlevelsesfordel sammenlignet med en matchet historisk populasjon. I tillegg viste delanalyse av pasienter behandlet med PROPEL at respons og klinisk nytteverdier (ORR, CR, varighet av respons (DOR) og progresjonsfri overlevelse (PFS)) med pralatreksat ble betydelig forbedret ettersom terapien økte tidligere i behandlingen. kurs. Pasienter som oppnådde respons på romidepsin viste også en forlenget DOR på 28 måneder, med median DOR som ikke ble nådd hos pasienter som oppnådde fullstendig respons (CR).

Den kurative behandlingen av PTCL vil sannsynligvis ikke oppnås ved bruk av enkeltmiddelterapier. Klinisk er det fornuftig å identifisere rasjonelle kombinasjoner av aktive midler i et forsøk på å identifisere sykdomsspesifikke aktive kombinasjoner. I prekliniske modeller av T-cellelymfom har in vitro cytotoksisitetsanalyser klart etablert en synergistisk interaksjon mellom pralatreksat og flere HDACI, inkludert romidepsin. I tillegg har pralatreksat og romidepsin forskjellige virkningsmekanismer og forskjellige toksisitetsprofiler, noe som gir sannsynlighet for at kombinasjonen av disse midlene vil bli kombinert trygt med sannsynligvis forbedret effekt. Til tross for denne begrunnelsen vil identifiseringen av en biologisk begrunnelse gi viktig innsikt i de optimale strategiene for å finkjemme disse ulike klassene av medikamenter. Det vil også gi muligheter til å utvikle biomarkører for respons.

Perifert T-celle lymfom (PTCL) er ekstremt sjelden, spesielt i USA og Europa, og er assosiert med betydelig heterogenitet. Av lymfomene utgjør T-celle lymfomer en større andel i Asia og Latin-Amerika sannsynligvis på grunn av genetisk disposisjon og tidlig eksponering for virusinfeksjoner som humant T-lymfotropisk virus type -1 (HTLV-1) og Epstein barr-virus (EBV) ). Selv om det er forskjeller mellom undertyper, har pasienter med T-celle lymfom generelt dårligere total overlevelse sammenlignet med de med B-celle lymfom motstykker. Median total overlevelse for pasienter med T-celle lymfom er bare 1 til 3 år. Det er for tiden ingen konsensus om den beste førstelinjebehandlingen for disse pasientene, selv om de fleste anerkjenner cyklofosfamid-doksorubicinhydroklorid (Adriamycin)-vinkristin (Oncovin)-prednisolon (CHOP) eller CHOP-basert behandling som standard til tross for de dårlige resultatene. Mens kliniske studier har vært viktige for å identifisere nye midler som er aktive ved residiverende sykdom, er det ofte vanskelig å påløpe forsøk gitt sykdommens sjeldenhet. Inkorporering av nye agenter i frontlinjen har ennå ikke blitt realisert.

Det er gjort beskjedne forsøk på å forbedre responsen og varigheten av responsen ved å intensivere frontlinjekjemoterapi med tillegg av etoposid og ved å konsolidere responsen med autolog stamcelletransplantasjon i den første remisjonen, selv om disse manøvrene sannsynligvis ikke har påvirket den naturlige historien til sykdom.

I løpet av de siste årene har etterforskerne tatt i bruk en strategi for å prøve å utvikle nye T-cellelymfom-aktive kombinasjoner, basert på medikament: medikamentsynergieksperimenter i prekliniske omgivelser. For eksempel har etterforskerne etablert biologisk preklinisk og klinisk bevis for følgende dubletter: (1) pralatreksat pluss romidepsin (2) hypometylerende midler og HDAC-hemmere (3) pralatreksat pluss gemcitabin.(4) pralatrexat pluss bortezomib og (5) alisertib pluss romidepsin. Hver av disse kombinasjonene utnyttet en sterk begrunnelse for følgemiddelet brukt i kombinasjon med HDAC-hemmeren og/eller pralatrexat, noe som førte til en klinisk studie i de fleste tilfeller.

Resultater fra fase I-delen av studien viser at kombinasjonen er trygg og gir klinisk meningsfulle responser på tvers av en rekke PTCL-subtyper hos pasienter som er tungt behandlet. 29 pasienter ble registrert og var evaluerbare for toksisitet. Det var 3 dosebegrensende toksisiteter (DLT) i kohort 4 (pralatrexat 20 mg/m2 & romidepsin 12 mg/m2 gitt ukentlig x 2 Q21D) bestående av 2 grad 3 oral mukositt og 1 grad 4 sepsis. Den annenhver uke (QOW Q28D) planen hadde ingen DLT ved ekvivalente og høyere doser. Grad 3/4 toksisitet rapportert hos >5 % av pasientene inkluderte: nøytropeni (28 %), trombocytopeni (28 %), anemi (29 %), oral mukositt (14 %), hyponatremi (7 %), lungebetennelse (7 %). ) og sepsis (7%). 23 pasienter var evaluerbare for respons. Den totale responsraten (ORR) i den totale, ikke-PTCL- og PTCL-populasjonen var 57 %; 33 % (ingen CR) og 71 % (40 % CR). Gitt at dette er to godkjente midler for residiverende PTCL, er det en klar regulatorisk strategi etter fullføringen av denne studien.