Romidepsin versus kombinace Romidepsin plus Pralatrexát u PTCL

V průběhu posledních 8 let byly schváleny 3 nové třídy léků pro skupinu nemocí uznaných jako periferní T-buněčný lymfom (PTCL). Nový antifolát pralatrexát byl prvním lékem schváleným pro pacienty s relabující nebo refrakterní PTCL v roce 2009. Byly schváleny čtyři inhibitory histondeacetylázy (HDAC), včetně vorinostatu, romidepsinu, belinostatu a chidamidu (schváleného v Číně). Konjugát protilátky a léčiva Brentuximab vedotin byl schválen u jednoho podtypu PTCL, anaplastického velkobuněčného T-lymfomu. Inhibitory HDAC a pralatrexát vykazují téměř liniově specifickou aktivitu s omezenou až žádnou aktivitou u B-buněčných lymfomů. Jako samostatné látky v relabujících podmínkách vykazují romidepsin a pralatrexát míru odezvy 25-38 % a 29-54 % v publikovaných studiích fáze I a II. I když tyto studie nejsou identické ve složení pacientů, zahrnovaly pacienty, kteří byli intenzivně předléčeni různými podtypy PTCL. Nedávná kontrolní analýza případu prokázala, že pacienti léčení pralatrexátem na PROPELu dosahují statisticky významného přežití ve srovnání s odpovídající historickou populací. Kromě toho subanalýza pacientů léčených PROPELem odhalila, že metriky odezvy a klinického přínosu (ORR, CR, trvání odpovědi (DOR) a přežití bez progrese (PFS)) s pralatrexátem se významně zlepšily, když se terapie posunula dříve v jejich léčbě chod. Pacienti, kteří dosáhli odpovědi na romidepsin, také vykazovali prodlouženou DOR 28 měsíců, přičemž mediánu DOR nebylo dosaženo u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi (CR).

Není pravděpodobné, že by kurativní léčba PTCL byla dosažena použitím jakékoli terapie jedním činidlem. Klinicky má smysl identifikovat racionální kombinace aktivních látek ve snaze identifikovat aktivní kombinace specifické pro onemocnění. V preklinických modelech T-buněčného lymfomu testy in vitro cytotoxicity jasně prokázaly synergickou interakci mezi pralatrexátem a několika HDACI, včetně romidepsinu. Kromě toho mají pralatrexát a romidepsin odlišné mechanismy účinku a různé profily toxicity, což přispívá k pravděpodobnosti, že kombinace těchto látek bude bezpečně kombinována s pravděpodobně zlepšenou účinností. Navzdory tomuto zdůvodnění identifikace biologického zdůvodnění poskytne důležité poznatky o optimálních strategiích pro kombinování těchto různých tříd léků. Poskytne také příležitosti k rozvoji biomarkerů odezvy.

Periferní T-buněčný lymfom (PTCL) je extrémně vzácný zejména ve Spojených státech a Evropě a je spojen se značnou heterogenitou. Z lymfomů tvoří T-buněčné lymfomy větší frakci v Asii a Latinské Americe, pravděpodobně kvůli genetické predispozici a časné expozici virovým infekcím, jako je lidský T-lymfotropní virus typu -1 (HTLV-1) a virus Epstein-barr (EBV). ). Ačkoli existují rozdíly mezi podtypy, obecně mají pacienti s T-buněčnými lymfomy horší celkové přežití ve srovnání s těmi s jejich protějšky s B-buněčným lymfomem. Medián celkového přežití pacientů s T-buněčným lymfomem je pouze 1 až 3 roky. V současné době neexistuje konsenzus ohledně nejlepší terapie v první linii pro tyto pacienty, i když většina z nich navzdory špatným výsledkům uznává jako standard léčbu na bázi cyklofosfamid-doxorubicin hydrochloridu (Adriamycin)-vinkristin (Oncovin)-prednisolon (CHOP) nebo léčbu založenou na CHOP. Zatímco klinické studie byly důležité při identifikaci nových činidel aktivních při relapsu onemocnění, náběh na studie je často obtížný vzhledem k vzácnosti onemocnění. Začlenění nových agentů do frontové linie ještě nebylo realizováno.

Byly učiněny mírné pokusy o zlepšení odpovědí a doby trvání odpovědi intenzifikací chemoterapie v první linii přidáním etoposidu a konsolidací odpovědi autologní transplantací kmenových buněk v první remisi, ačkoli tyto manévry pravděpodobně významně neovlivnily přirozenou historii onemocnění. choroba.

Během posledních několika let výzkumníci přijali strategii pokusu vyvinout nové aktivní kombinace T-buněčného lymfomu, založené na experimentech se synergií lék:lék v preklinickém prostředí. Vyšetřovatelé například vytvořili biologické preklinické a klinické důkazy pro následující dublety: (1) pralatrexát plus romidepsin (2) hypometylační činidla a inhibitory HDAC (3) pralatrexát plus gemcitabin.(4) pralatrexát plus bortezomib a (5) alisertib plus romidepsin. Každá z těchto kombinací využila silné odůvodnění pro doprovodnou látku používanou v kombinaci s inhibitorem HDAC nebo pralatrexátem, což ve většině případů vedlo ke klinické studii.

Výsledky z fáze I části studie prokazují, že kombinace je bezpečná a vytváří klinicky významné reakce napříč různými podtypy PTCL u pacientů, kteří jsou intenzivně léčeni. Bylo zařazeno 29 pacientů, u kterých byla hodnocena toxicita. V kohortě 4 byly 3 toxicity limitující dávku (DLT) (pralatrexát 20 mg/m2 a romidepsin 12 mg/m2 podávané týdně x 2 Q21D) sestávající z 2. stupně orální mukositidy a 1. stupně sepse 4. Plán každý druhý týden (QOW Q28D) neměl žádné DLT v ekvivalentních a vyšších dávkách. Toxicita 3/4 hlášená u >5 % pacientů zahrnovala: neutropenii (28 %), trombocytopenii (28 %), anémii (29 %), orální mukozitidu (14 %), hyponatrémii (7 %), pneumonii (7 %) ) a sepse (7 %). U 23 pacientů bylo možné vyhodnotit odpověď. Celková míra odpovědi (ORR) v celkové populaci, bez PTCL a PTCL byla 57 %; 33 % (žádná CR) a 71 % (40 % CR). Vzhledem k tomu, že se jedná o dvě schválené látky pro relabující PTCL, existuje po dokončení této studie jasná regulační strategie.