PTCLにおけるロミデプシン対ロミデプシンとプララトレキサートの組み合わせ

過去 8 年間で、末梢 T 細胞リンパ腫 (PTCL) として認識されている疾患群に対して、3 つの新しいクラスの薬剤が承認されました。 新規抗葉酸剤プララトレキサートは、2009 年に再発または難治性の PTCL 患者向けに承認された最初の薬でした。 ボリノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、およびチダミド (中国で承認済み) を含む 4 つのヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) 阻害剤が承認されています。 抗体薬物複合体ブレンツキシマブ ベドチンは、PTCL の 1 つのサブタイプである未分化大細胞型 T 細胞リンパ腫で承認されました。 HDAC 阻害剤とプララトレキサートは、B 細胞リンパ腫では活性が制限されているかまったくない、ほぼ系統特異的な活性を示します。 再発設定における単剤として、ロミデプシンとプララトレキサートは、発表されたフェーズ I と II の研究全体で、それぞれ 25 ～ 38% と 29 ～ 54% の応答率を示します。 これらの研究は患者構成が同一ではありませんが、さまざまなPTCLサブタイプから重度の前治療を受けた患者が含まれていました. 最近のケース マッチ コントロール分析では、PROPEL でプララトレキサートを投与された患者は、一致した過去の集団と比較して、統計的に有意な生存率の優位性を達成することが示されました。 さらに、PROPEL で治療された患者のサブ分析では、プララトレキサートによる反応と臨床的利益の指標 (ORR、CR、反応期間 (DOR)、無増悪生存期間 (PFS)) が、治療の初期段階で治療が進むにつれて大幅に改善されたことが明らかになりました。コース。 ロミデプシンに対する奏効を達成した患者は、28 か月の延長された DOR も示し、完全奏効 (CR) を達成した患者では DOR の中央値に達しませんでした。

PTCL の根治的治療は、単剤療法の使用によって達成される可能性は低いです。 臨床的には、疾患に特異的な活性剤の組み合わせを特定するために、活性剤の合理的な組み合わせを特定することは理にかなっています。 T 細胞リンパ腫の前臨床モデルでは、in vitro 細胞毒性アッセイにより、プララトレキサートとロミデプシンを含むいくつかの HDACI との間の相乗的相互作用が明確に確立されています。 さらに、プララトレキサートとロミデプシンは異なる作用機序と異なる毒性プロファイルを持っているため、これらの薬剤の組み合わせが安全に組み合わされ、有効性が向上する可能性が高くなります。 この理論的根拠にもかかわらず、生物学的理論的根拠の特定は、これらの異なるクラスの薬物を組み合わせるための最適な戦略への重要な洞察を提供します. また、反応のバイオマーカーを開発する機会も提供します。

末梢性 T 細胞リンパ腫 (PTCL) は、特に米国とヨーロッパでは非常にまれであり、かなりの不均一性と関連しています。 リンパ腫のうち、T 細胞性リンパ腫は、アジアとラテンアメリカでより大きな割合を占めています。これは、遺伝的素因と、ヒト T リンパ球向性ウイルス 1 型 (HTLV-1) やエプスタイン バーウイルス (EBV ）。 サブタイプには違いがありますが、一般に、T 細胞リンパ腫の患者は、対応する B 細胞リンパ腫の患者と比較して、全生存率が低くなります。 T 細胞リンパ腫患者の全生存期間の中央値はわずか 1 ～ 3 年です。 現在、これらの患者に対する最善の第一線治療についてコンセンサスはありませんが、ほとんどの人はシクロホスファミド - ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン） - ビンクリスチン（オンコビン） - プレドニゾロン（CHOP）またはCHOPベースの治療を標準として認識していますが、結果は悪いです. 臨床試験は、再発した疾患に有効な新しい薬剤を特定する上で重要ですが、疾患の希少性を考えると、試験への参加はしばしば困難です。 最前線の設定への新規薬剤の組み込みはまだ実現されていません。

エトポシドの追加による最前線の化学療法を強化し、最初の寛解期に自家幹細胞移植による反応を強化することにより、反応と反応の持続時間を改善するためのささやかな試みが行われてきましたが、これらの操作は患者の自然史に大きな影響を与えていない可能性があります。疾患。

過去数年間、研究者は、前臨床設定での薬物相乗効果実験に基づいて、新しい T 細胞リンパ腫の積極的な組み合わせを開発しようとする戦略を採用してきました。 例えば、研究者らは、以下のダブレットに対する生物学的前臨床および臨床的証拠を確立しました: (1) プララトレキサート + ロミデプシン (2) 低メチル化剤および HDAC 阻害剤 (3) プララトレキサート + ゲムシタビン.(4) プララトレキサート + ボルテゾミブ、および (5) アリセルチブ + ロミデプシン。 これらの組み合わせのそれぞれは、HDAC阻害剤やプララトレキサートと組み合わせて使用​​ されるコンパニオンエージェントの強力な理論的根拠を活用し、ほとんどの場合臨床研究につながりました.

試験の第 I 相部分の結果は、併用療法が安全であり、重度の治療を受けている患者のさまざまな PTCL サブタイプにわたって臨床的に意味のある反応をもたらすことを示しています。 29人の患者が登録され、毒性について評価可能でした。 コホート 4 (プララトレキサート 20mg/m2 およびロミデプシン 12mg/m2 を毎週 x 2 Q21D で投与) では、グレード 3 の口腔粘膜炎 2 件とグレード 4 の敗血症 1 件からなる 3 つの用量制限毒性 (DLT) がありました。 隔週 (QOW Q28D) スケジュールでは、同等以上の用量で DLT はありませんでした。 患者の 5% を超える患者で報告されたグレード 3/4 の毒性には、好中球減少症 (28%)、血小板減少症 (28%)、貧血 (29%)、口腔粘膜炎 (14%)、低ナトリウム血症 (7%)、肺炎 (7%) が含まれます。 ）および敗血症（7％）。 23人の患者が反応について評価可能でした。 合計、非 PTCL および PTCL 集団における全奏効率 (ORR) は 57% でした。それぞれ 33% (CR なし) と 71% (40% CR)。 これらが再発した PTCL に対して承認された 2 つの薬剤であることを考えると、この研究の完了後に明確な規制戦略があります。