Romidepsin versus Romidepsin Plus Pralatrexate kombinációja PTCL-ben

Az elmúlt 8 év során 3 új gyógyszercsoportot hagytak jóvá a perifériás T-sejtes limfómaként (PTCL) ismert betegségek csoportjában. Az új folsav-ellenes pralatrexát volt az első olyan gyógyszer, amelyet 2009-ben jóváhagytak relapszusos vagy refrakter PTCL-ben szenvedő betegek számára. Négy hiszton-deacetiláz (HDAC) inhibitort hagytak jóvá, köztük a vorinosztátot, a romidepszint, a belinosztátot és a chidamidot (Kínában jóváhagyva). A Brentuximab vedotin antitest-konjugátumot a PTCL egyik altípusában, az anaplasztikus nagy T-sejtes limfómában engedélyezték. A HDAC-inhibitorok és a pralatrexát közel vonal-specifikus aktivitást mutatnak, B-sejtes limfómák esetén korlátozott vagy egyáltalán nem. A romidepszin és a pralatrexát 25-38%-os, illetve 29-54%-os válaszarányt mutatott kiújult fázisú I. és II. fázisú vizsgálatokban. Noha ezek a vizsgálatok nem azonosak betegösszetételükben, olyan betegeket vontak be, akiket erősen előkezeltek a PTCL altípusok sokféleségéből. Egy közelmúltban végzett esetegyeztetés-kontroll-elemzés kimutatta, hogy a pralatrexáttal PROPEL-en kezelt betegek statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt értek el egy megfelelő történelmi populációhoz képest. Ezenkívül a PROPEL-lel kezelt betegek részelemzése feltárta, hogy a pralatrexáttal végzett válasz és klinikai előny mérőszámai (ORR, CR, válasz időtartama (DOR) és progressziómentes túlélés (PFS)) szignifikánsan javultak, ahogy a terápia előrehaladt a kezelésük során. tanfolyam. A romidepszinre reagáló betegeknél szintén meghosszabbodott a 28 hónapos DOR, és a medián DOR-t nem érték el a teljes választ (CR) elért betegeknél.

A PTCL gyógyító kezelése valószínűleg nem valósítható meg egyetlen szeres terápia alkalmazásával. Klinikailag ésszerű a hatóanyagok racionális kombinációinak azonosítása a betegségspecifikus hatóanyag-kombinációk azonosítása érdekében. A T-sejtes limfóma preklinikai modelljeiben az in vitro citotoxicitási vizsgálatok egyértelműen szinergikus kölcsönhatást állapítottak meg a pralatrexát és számos HDACI között, beleértve a romidepszint is. Ezen túlmenően a pralatrexát és a romidepszin eltérő hatásmechanizmussal és eltérő toxicitási profillal rendelkezik, ami annak a valószínűségét adja, hogy ezen szerek kombinációja biztonságosan kombinálható, és valószínűleg megnövekszik a hatékonyság. Ezen indoklás ellenére a biológiai okok azonosítása fontos betekintést nyújt a különböző gyógyszercsoportok kombinálásának optimális stratégiáiba. Lehetőséget kínál a válasz biomarkereinek kifejlesztésére is.

A perifériás T-sejtes limfóma (PTCL) rendkívül ritka, különösen az Egyesült Államokban és Európában, és jelentős heterogenitással jár. A limfómák közül Ázsiában és Latin-Amerikában a T-sejtes limfómák nagyobb hányadát alkotják, valószínűleg a genetikai hajlam és a vírusfertőzések korai kitettsége miatt, mint például a humán T-lymphotropic vírus -1 típusú (HTLV-1) és az Epstein-Barr vírus (EBV). ). Bár vannak különbségek az altípusok között, a T-sejtes limfómás betegek általános túlélése általában alacsonyabb, mint a B-sejtes limfómás társaiké. A T-sejtes limfómában szenvedő betegek átlagos teljes túlélése mindössze 1-3 év. Jelenleg nincs konszenzus arról, hogy ezeknek a betegeknek mi a legjobb front-line terápiája, bár a legtöbben a gyenge eredmények ellenére a ciklofoszfamid-doxorubicin-hidroklorid (Adriamycin)-vincristin (Oncovin)-prednisolon (CHOP) vagy a CHOP-alapú kezelést tekintik standardnak. Míg a klinikai vizsgálatok fontosak voltak a relapszusos betegségekben aktív új szerek azonosításában, a betegség ritkasága miatt gyakran nehéz a vizsgálatokhoz való haladás. Az új ügynökök bevonása a frontvonalba még nem valósult meg.

Szerény kísérletek történtek a válaszreakciók és a válasz időtartamának javítására a frontvonalbeli kemoterápia fokozásával etopozid hozzáadásával és a válasz autológ őssejt-transzplantációval történő megszilárdításával az első remisszióban, bár ezek a manőverek valószínűleg nem befolyásolták jelentősen a betegség.

Az elmúlt néhány év során a kutatók olyan stratégiát fogadtak el, hogy új T-sejtes limfóma aktív kombinációkat próbálnak kifejleszteni, amelyek gyógyszer: gyógyszer szinergia kísérleteken alapulnak preklinikai környezetben. Például a kutatók biológiai preklinikai és klinikai bizonyítékokat állítottak fel a következő dublettekre: (1) pralatrexát plusz romidepszin (2) hipometilező szerek és HDAC-gátlók (3) pralatrexát és gemcitabin (4). pralatrexát plusz bortezomib és (5) alisertib plusz romidepszin. Ezen kombinációk mindegyike erős indoklást támasztott a HDAC-gátlóval és/vagy pralatrexáttal kombinációban alkalmazott kísérőszerre vonatkozóan, ami a legtöbb esetben klinikai vizsgálathoz vezetett.

A vizsgálat I. fázisának eredményei azt mutatják, hogy a kombináció biztonságos és klinikailag jelentős válaszokat hoz létre a PTCL altípusok sokféleségében az erősen kezelt betegeknél. Huszonkilenc beteget vontak be, és értékelhető volt a toxicitás. 3 dóziskorlátozó toxicitás (DLT) volt a 4. kohorszban (pralatrexát 20 mg/m2 és romidepsin 12 mg/m2 hetente x 2 Q21D), amelyből 2 3. fokozatú szájnyálkahártya-gyulladás és 1 4. fokozatú szepszis volt. A minden második héten (QOW Q28D) alkalmazott ütemterv nem tartalmazott DLT-t egyenértékű és magasabb dózisok mellett. A betegek >5%-ánál jelentett 3/4-es fokozatú toxicitások a következők voltak: neutropenia (28%), thrombocytopenia (28%), vérszegénység (29%), szájnyálkahártya-gyulladás (14%), hyponatraemia (7%), tüdőgyulladás (7%). ) és szepszis (7%). Huszonhárom betegnél volt értékelhető a válasz. Az általános válaszarány (ORR) a teljes, nem PTCL és PTCL populációban 57% volt; 33% (nincs CR), illetve 71% (40% CR). Tekintettel arra, hogy ez két jóváhagyott szer a relapszusos PTCL kezelésére, egyértelmű szabályozási stratégia létezik a tanulmány befejezését követően.