Romidepsin versus combinatie van Romidepsin plus pralatrexaat in PTCL

In de afgelopen 8 jaar zijn 3 nieuwe klassen geneesmiddelen goedgekeurd voor de groep ziekten die worden erkend als perifere T-cellymfoom (PTCL). Het nieuwe antifolaatpralatrexaat was het eerste geneesmiddel dat in 2009 werd goedgekeurd voor patiënten met recidiverende of refractaire PTCL. Er zijn vier histondeacetylaseremmers (HDAC-remmers) goedgekeurd, waaronder vorinostat, romidepsin, belinostat en chidamide (goedgekeurd in China). Het antilichaamgeneesmiddelconjugaat Brentuximab vedotin werd goedgekeurd in één subtype van PTCL, anaplastisch groot T-cellymfoom. De HDAC-remmers en pralatrexaat vertonen bijna afstammingsspecifieke activiteit met beperkte tot geen activiteit in B-cellymfomen. Als afzonderlijke middelen in de recidiverende setting vertonen romidepsin en pralatrexaat responspercentages van respectievelijk 25-38% en 29-54% in gepubliceerde fase I- en II-onderzoeken. Hoewel deze onderzoeken niet identiek zijn wat betreft hun patiëntensamenstelling, omvatten ze patiënten die zwaar zijn voorbehandeld met een verscheidenheid aan PTCL-subtypen. Een recente case-match-controleanalyse heeft aangetoond dat patiënten die worden behandeld met pralatrexaat op PROPEL een statistisch significant overlevingsvoordeel behalen in vergelijking met een gematchte historische populatie. Bovendien onthulde een subanalyse van patiënten die met PROPEL werden behandeld dat respons en klinische voordeelstatistieken (ORR, CR, duur van respons (DOR) en progressievrije overleving (PFS)) met pralatrexaat significant verbeterden naarmate de therapie eerder in hun behandeling opschoot cursus. Patiënten die een respons op romidepsine bereikten, vertoonden ook een verlengde DOR van 28 maanden, waarbij de mediane DOR niet werd bereikt bij patiënten die een complete respons (CR) bereikten.

De curatieve behandeling van PTCL zal waarschijnlijk niet worden bereikt door het gebruik van enige therapieën. Klinisch is het zinvol om rationele combinaties van actieve middelen te identificeren in een poging om ziektespecifieke actieve combinaties te identificeren. In preklinische modellen van T-cellymfoom hebben in vitro cytotoxiciteitstesten duidelijk een synergetische interactie aangetoond tussen pralatrexaat en verschillende HDACI, waaronder romidepsine. Bovendien hebben pralatrexaat en romidepsine verschillende werkingsmechanismen en verschillende toxiciteitsprofielen, wat de waarschijnlijkheid vergroot dat de combinatie van deze middelen veilig zal worden gecombineerd met waarschijnlijk een verbeterde werkzaamheid. Ondanks deze grondgedachte zal de identificatie van een biologische grondgedachte belangrijke inzichten verschaffen in de optimale strategieën voor het combineren van deze verschillende klassen geneesmiddelen. Het zal ook kansen bieden om biomarkers van respons te ontwikkelen.

Perifeer T-cellymfoom (PTCL) is uiterst zeldzaam, vooral in de Verenigde Staten en Europa, en gaat gepaard met aanzienlijke heterogeniteit. Van de lymfomen vormen T-cellymfomen een grotere fractie in Azië en Latijns-Amerika, waarschijnlijk als gevolg van genetische aanleg en vroege blootstelling aan virale infecties zoals humaan T-lymfotroop virus type -1 (HTLV-1) en Epstein Barr-virus (EBV ). Hoewel er verschillen zijn tussen subtypen, hebben patiënten met T-cellymfomen over het algemeen een slechtere totale overleving in vergelijking met patiënten met hun tegenhangers van B-cellymfoom. De mediane totale overleving van patiënten met T-cellymfoom is slechts 1 tot 3 jaar. Er is momenteel geen consensus over de beste eerstelijnstherapie voor deze patiënten, hoewel de meesten ondanks de slechte resultaten cyclofosfamide-doxorubicinehydrochloride (Adriamycine)-vincristine (Oncovin)-prednisolon (CHOP) of op CHOP gebaseerde behandeling als standaard erkennen. Hoewel klinische onderzoeken belangrijk zijn geweest bij het identificeren van nieuwe middelen die actief zijn bij recidiverende ziekte, is het vaak moeilijk om deel te nemen aan onderzoeken gezien de zeldzaamheid van de ziekte. Het opnemen van nieuwe middelen in de frontlinie is nog niet gerealiseerd.

Er zijn bescheiden pogingen ondernomen om de respons en de responsduur te verbeteren door chemotherapie in de eerste lijn te intensiveren met toevoeging van etoposide en door de respons te consolideren met autologe stamceltransplantatie in de eerste remissie, hoewel deze manoeuvres waarschijnlijk geen significante invloed hebben gehad op het natuurlijke beloop van de ziekte. ziekte.

In de afgelopen jaren hebben de onderzoekers een strategie aangenomen om te proberen nieuwe T-cellymfoom-actieve combinaties te ontwikkelen, gebaseerd op medicijn: medicijnsynergie-experimenten in de preklinische setting. De onderzoekers hebben bijvoorbeeld biologisch preklinisch en klinisch bewijs geleverd voor de volgende doubletten: (1) pralatrexaat plus romidepsine (2) hypomethylerende middelen en HDAC-remmers (3) pralatrexaat plus gemcitabine.(4) pralatrexaat plus bortezomib en (5) alisertib plus romidepsin. Elk van deze combinaties had een sterke grondgedachte voor het begeleidende middel dat werd gebruikt in combinatie met de HDAC-remmer en/of pralatrexaat, wat in de meeste gevallen leidde tot een klinisch onderzoek.

De resultaten van het fase I-gedeelte van het onderzoek tonen aan dat de combinatie veilig is en klinisch betekenisvolle reacties oplevert bij een diversiteit aan PTCL-subtypen bij zwaar behandelde patiënten. Negenentwintig patiënten waren ingeschreven en konden worden beoordeeld op toxiciteit. Er waren 3 dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) in cohort 4 (pralatrexaat 20 mg/m2 & romidepsine 12 mg/m2 wekelijks gegeven x 2 Q21D), bestaande uit 2 graad 3 orale mucositis en 1 graad 4 sepsis. Het om de week (QOW Q28D) schema had geen DLT's bij gelijkwaardige en hogere doses. De graad 3/4 toxiciteiten die werden gemeld bij >5% van de patiënten waren: neutropenie (28%), trombocytopenie (28%), anemie (29%), orale mucositis (14%), hyponatriëmie (7%), pneumonie (7% ) en sepsis (7%). Drieëntwintig patiënten waren evalueerbaar voor respons. Het totale responspercentage (ORR) in de totale, niet-PTCL- en PTCL-populaties was 57%; respectievelijk 33% (geen CR) en 71% (40% CR). Aangezien dit twee goedgekeurde middelen zijn voor recidiverende PTCL, is er een duidelijke regelgevende strategie na voltooiing van deze studie.