Ромидепсин по сравнению с комбинацией ромидепсина и пралатрексата при ПТКЛ

За последние 8 лет одобрено 3 новых класса препаратов для лечения группы заболеваний, признанных периферической Т-клеточной лимфомой (ПТКЛ). Новый антифолатный пралатрексат был первым препаратом, одобренным для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ПТКЛ в 2009 году. Были одобрены четыре ингибитора гистондеацетилазы (HDAC), включая вориностат, ромидепсин, белиностат и хидамид (одобрен в Китае). Конъюгат антитело-лекарственное средство брентуксимаб ведотин был одобрен для лечения одного подтипа ПТКЛ, анапластической крупноклеточной Т-клеточной лимфомы. Ингибиторы HDAC и пралатрексат проявляют активность, близкую к клонально-специфической, с ограниченной или нулевой активностью в отношении В-клеточных лимфом. В качестве монотерапии при рецидиве ромидепсин и пралатрексат показывают частоту ответа 25-38% и 29-54% соответственно в опубликованных исследованиях фазы I и II. Хотя эти исследования не идентичны по составу пациентов, в них были включены пациенты, которые предварительно получали интенсивное лечение от различных подтипов ПТКЛ. Недавний анализ соответствия случай-контроль продемонстрировал, что пациенты, получавшие пралатрексат на PROPEL, достигают статистически значимого преимущества в выживаемости по сравнению с сопоставимой исторической популяцией. Кроме того, субанализ пациентов, получавших PROPEL, показал, что показатели ответа и клинической пользы (ЧОО, ПО, продолжительность ответа (DOR) и выживаемость без прогрессирования (PFS)) при применении пралатрексата значительно улучшились по мере того, как терапия продвигалась раньше в их лечении. курс. Пациенты, достигшие ответа на ромидепсин, также демонстрировали пролонгированное значение DOR, равное 28 месяцам, при этом медиана DOR не достигалась у пациентов, достигших полного ответа (CR).

Излечение ПТКЛ вряд ли может быть достигнуто за счет использования каких-либо однокомпонентных терапий. С клинической точки зрения имеет смысл идентифицировать рациональные комбинации активных агентов, пытаясь идентифицировать специфические для заболевания комбинации активных веществ. В доклинических моделях Т-клеточной лимфомы анализы цитотоксичности in vitro четко установили синергетическое взаимодействие между пралатрексатом и несколькими HDACI, включая ромидепсин. Кроме того, пралатрексат и ромидепсин имеют разные механизмы действия и разные профили токсичности, что повышает вероятность того, что комбинация этих препаратов будет безопасно комбинироваться с вероятным повышением эффективности. Несмотря на это обоснование, выявление биологического обоснования даст важную информацию об оптимальных стратегиях сочетания этих различных классов наркотиков. Это также предоставит возможности для разработки биомаркеров ответа.

Периферическая Т-клеточная лимфома (ПТКЛ) встречается крайне редко, особенно в США и Европе, и характеризуется значительной гетерогенностью. Из лимфом Т-клеточные лимфомы составляют большую часть в Азии и Латинской Америке, вероятно, из-за генетической предрасположенности и раннего воздействия вирусных инфекций, таких как человеческий Т-лимфотропный вирус типа 1 (HTLV-1) и вирус Эпштейна-Барра (EBV). ). Хотя существуют различия между подтипами, в целом у пациентов с Т-клеточной лимфомой общая выживаемость ниже, чем у пациентов с В-клеточной лимфомой. Медиана общей выживаемости пациентов с Т-клеточной лимфомой составляет от 1 до 3 лет. В настоящее время нет единого мнения о наилучшей терапии первой линии для этих пациентов, хотя большинство признают циклофосфамид-доксорубицина гидрохлорид (адриамицин)-винкристин (онковин)-преднизолон (CHOP) или лечение на основе CHOP в качестве стандарта, несмотря на плохие результаты. Несмотря на то, что клинические испытания сыграли важную роль в выявлении новых агентов, активных при рецидивах заболевания, участие в испытаниях часто затруднено из-за редкости заболевания. Включение новых агентов в обстановку на передовой еще не реализовано.

Скромные попытки улучшить ответ и продолжительность ответа были предприняты путем интенсификации химиотерапии первой линии с добавлением этопозида и консолидации ответа с помощью аутологичной трансплантации стволовых клеток в первой ремиссии, хотя эти маневры, вероятно, не оказали существенного влияния на естественное течение болезни. болезнь.

За последние несколько лет исследователи приняли стратегию разработки новых активных комбинаций Т-клеточной лимфомы на основе экспериментов по синергии «лекарство: лекарство» в доклинических условиях. Например, исследователи установили биологические доклинические и клинические данные для следующих дублетов: (1) пралатрексат плюс ромидепсин (2) гипометилирующие агенты и ингибиторы HDAC (3) пралатрексат плюс гемцитабин (4). пралатрексат плюс бортезомиб и (5) алисертиб плюс ромидепсин. Каждая из этих комбинаций имела веские основания для использования сопутствующего агента в сочетании с ингибитором HDAC и/или пралатрексатом, что в большинстве случаев приводило к клиническим исследованиям.

Результаты фазы I исследования демонстрируют, что комбинация безопасна и дает клинически значимые ответы при различных подтипах ПТКЛ у пациентов, которые интенсивно лечатся. Двадцать девять пациентов были зарегистрированы и оценивались на предмет токсичности. В когорте 4 (пралатрексат 20 мг/м2 и ромидепсин 12 мг/м2 еженедельно x 2 Q21D) было 3 случая дозолимитирующей токсичности (DLT), состоящих из 2 случаев орального мукозита 3-й степени и 1 сепсиса 4-й степени. В схеме раз в две недели (QOW Q28D) не было DLT в эквивалентных и более высоких дозах. Токсичность 3/4 степени, отмеченная у >5% пациентов, включала нейтропению (28%), тромбоцитопению (28%), анемию (29%), оральный мукозит (14%), гипонатриемию (7%), пневмонию (7%). ) и сепсис (7%). Реакция была оценена у 23 пациентов. Общая частота ответов (ЧОО) в общей популяции без ПТКЛ и ПТКЛ составила 57%; 33% (без ПО) и 71% (40% ПО) соответственно. Учитывая, что это два одобренных препарата для лечения рецидива ПТКЛ, после завершения этого исследования существует четкая регуляторная стратегия.