Romidepsin versus Kombination von Romidepsin plus Pralatrexat bei PTCL

In den letzten 8 Jahren wurden 3 neue Medikamentenklassen für die als peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL) bekannte Krankheitsgruppe zugelassen. Das neuartige Anti-Folat Pralatrexat war das erste Medikament, das 2009 für Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem PTCL zugelassen wurde. Vier Histon-Deacetylase (HDAC)-Hemmer wurden zugelassen, darunter Vorinostat, Romidepsin, Belinostat und Chidamid (zugelassen in China). Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab Vedotin wurde bei einem Subtyp von PTCL, dem anaplastischen großzelligen T-Zell-Lymphom, zugelassen. Die HDAC-Inhibitoren und Pralatrexat zeigen nahezu linienspezifische Aktivität mit begrenzter bis keiner Aktivität bei B-Zell-Lymphomen. Als Einzelwirkstoffe in der Rezidivsituation zeigen Romidepsin und Pralatrexat Ansprechraten von 25–38 % bzw. 29–54 % in den veröffentlichten Phase-I- und -II-Studien. Obwohl diese Studien in ihrer Patientenzusammensetzung nicht identisch sind, schlossen sie Patienten ein, die von einer Vielzahl von PTCL-Subtypen stark vorbehandelt wurden. Eine aktuelle Case-Match-Control-Analyse hat gezeigt, dass Patienten, die mit Pralatrexat unter PROPEL behandelt wurden, einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zu einer gematchten historischen Population erzielen. Darüber hinaus ergab eine Subanalyse der mit PROPEL behandelten Patienten, dass sich das Ansprechen und die klinischen Nutzenmetriken (ORR, CR, Dauer des Ansprechens (DOR) und progressionsfreies Überleben (PFS)) mit Pralatrexat signifikant verbesserten, wenn die Therapie früher in ihrer Behandlung vorangetrieben wurde Kurs. Patienten, die auf Romidepsin ansprachen, zeigten auch eine verlängerte DOR von 28 Monaten, wobei die mediane DOR bei Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (CR) erreichten, nicht erreicht wurde.

Es ist unwahrscheinlich, dass die heilende Behandlung von PTCL durch die Verwendung von Einzelwirkstofftherapien erreicht wird. Klinisch ist es sinnvoll, rationale Kombinationen von Wirkstoffen zu identifizieren, um zu versuchen, krankheitsspezifische Wirkstoffkombinationen zu identifizieren. In präklinischen Modellen des T-Zell-Lymphoms haben In-vitro-Zytotoxizitätstests eindeutig eine synergistische Wechselwirkung zwischen Pralatrexat und mehreren HDACI, einschließlich Romidepsin, nachgewiesen. Außerdem haben Pralatrexat und Romidepsin unterschiedliche Wirkungsmechanismen und unterschiedliche Toxizitätsprofile, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass die Kombination dieser Mittel sicher mit wahrscheinlich verbesserter Wirksamkeit kombiniert wird. Trotz dieses Grundprinzips wird die Identifizierung eines biologischen Grundprinzips wichtige Einblicke in die optimalen Strategien zum Kombinieren dieser verschiedenen Wirkstoffklassen liefern. Es wird auch Möglichkeiten bieten, Biomarker für die Reaktion zu entwickeln.

Das periphere T-Zell-Lymphom (PTCL) ist insbesondere in den Vereinigten Staaten und Europa äußerst selten und mit einer beträchtlichen Heterogenität verbunden. Von den Lymphomen machen T-Zell-Lymphome in Asien und Lateinamerika einen größeren Anteil aus, wahrscheinlich aufgrund genetischer Veranlagung und früher Exposition gegenüber Virusinfektionen wie dem humanen T-lymphotropen Virus Typ -1 (HTLV-1) und dem Epstein-Barr-Virus (EBV). ). Obwohl es Unterschiede zwischen den Subtypen gibt, haben Patienten mit T-Zell-Lymphomen im Allgemeinen ein schlechteres Gesamtüberleben als Patienten mit ihren Gegenstücken mit B-Zell-Lymphomen. Das mittlere Gesamtüberleben von Patienten mit T-Zell-Lymphom beträgt nur 1 bis 3 Jahre. Derzeit gibt es keinen Konsens über die beste Erstlinientherapie für diese Patienten, obwohl die meisten Cyclophosphamid-Doxorubicin-Hydrochlorid (Adriamycin)-Vincristin (Oncovin)-Prednisolon (CHOP) oder eine auf CHOP basierende Behandlung trotz der schlechten Ergebnisse als Standard anerkennen. Während klinische Studien wichtig waren, um neue Wirkstoffe zu identifizieren, die bei rezidivierenden Erkrankungen wirksam sind, ist es angesichts der Seltenheit der Krankheit oft schwierig, Studien zu gewinnen. Die Einbeziehung neuartiger Wirkstoffe in die Frontlinie wurde noch nicht verwirklicht.

Bescheidene Versuche, das Ansprechen und die Dauer des Ansprechens zu verbessern, wurden durch Intensivierung der Front-Line-Chemotherapie mit der Zugabe von Etoposid und durch Konsolidierung des Ansprechens durch autologe Stammzelltransplantation in der ersten Remission unternommen, obwohl diese Manöver wahrscheinlich den natürlichen Verlauf der Erkrankung nicht wesentlich beeinflusst haben Krankheit.

In den vergangenen Jahren haben die Forscher versucht, neue Wirkstoffkombinationen für das T-Zell-Lymphom zu entwickeln, die auf Arzneimittel-Synergie-Experimenten im präklinischen Umfeld basieren. Beispielsweise haben die Forscher biologische präklinische und klinische Beweise für die folgenden Dubletten erbracht: (1) Pralatrexat plus Romidepsin (2) Hypomethylierungsmittel und HDAC-Inhibitoren (3) Pralatrexat plus Gemcitabin.(4) Pralatrexat plus Bortezomib und (5) Alisertib plus Romidepsin. Jede dieser Kombinationen stützte sich auf eine starke Begründung für den Begleitstoff, der in Kombination mit dem HDAC-Inhibitor und/oder Pralatrexat verwendet wurde, was in den meisten Fällen zu einer klinischen Studie führte.

Die Ergebnisse aus dem Phase-I-Teil der Studie zeigen, dass die Kombination sicher ist und bei Patienten, die stark behandelt werden, über eine Vielzahl von PTCL-Subtypen hinweg klinisch bedeutsame Reaktionen hervorruft. Neunundzwanzig Patienten wurden aufgenommen und waren auf Toxizität auswertbar. Es gab 3 dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) in Kohorte 4 (Pralatrexat 20 mg/m2 & Romidepsin 12 mg/m2, gegeben wöchentlich x 2 Q21D), bestehend aus 2 Grad 3 oraler Mukositis und 1 Grad 4 Sepsis. Der alle zwei Wochen (QOW Q28D) Plan hatte keine DLTs bei äquivalenten und höheren Dosen. Zu den Toxizitäten Grad 3/4, die bei > 5 % der Patienten berichtet wurden, gehörten: Neutropenie (28 %), Thrombozytopenie (28 %), Anämie (29 %), orale Mukositis (14 %), Hyponatriämie (7 %), Pneumonie (7 % ) und Sepsis (7 %). Dreiundzwanzig Patienten waren für das Ansprechen auswertbar. Die Gesamtansprechrate (ORR) in der gesamten, Nicht-PTCL- und PTCL-Population betrug 57 %; 33 % (kein CR) bzw. 71 % (40 % CR). Da es sich um zwei zugelassene Wirkstoffe für rezidivierendes PTCL handelt, gibt es nach Abschluss dieser Studie eine klare regulatorische Strategie.