Romidepsyna kontra połączenie romidepsyny i pralatreksatu w PTCL

W ciągu ostatnich 8 lat zarejestrowano 3 nowe klasy leków dla grupy chorób określanych jako chłoniak T-komórkowy obwodowy (PTCL). Nowy pralatreksat antyfolianowy był pierwszym lekiem zatwierdzonym dla pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie PTCL w 2009 roku. Zatwierdzono cztery inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC), w tym worinostat, romidepsynę, belinostat i chidamid (zatwierdzony w Chinach). Koniugat przeciwciało lek brentuximab vedotin został zatwierdzony w jednym podtypie PTCL, anaplastycznym chłoniaku z dużych komórek T. Inhibitory HDAC i pralatreksat wykazują aktywność niemal specyficzną dla linii z ograniczoną lub zerową aktywnością w chłoniakach z komórek B. Jako pojedyncze leki stosowane w leczeniu nawrotów, romidepsyna i pralatreksat wykazują odsetek odpowiedzi odpowiednio 25-38% i 29-54% w opublikowanych badaniach fazy I i II. Chociaż te badania nie są identyczne pod względem składu pacjentów, obejmowały pacjentów, którzy byli wcześniej intensywnie leczeni z różnych podtypów PTCL. Niedawna analiza porównawcza przypadków wykazała, że ​​pacjenci leczeni pralatreksatem na PROPEL osiągają statystycznie istotną przewagę przeżycia w porównaniu z dopasowaną populacją historyczną. Ponadto subanaliza pacjentów leczonych produktem PROPEL wykazała, że ​​wskaźniki odpowiedzi i korzyści klinicznych (ORR, CR, czas trwania odpowiedzi (DOR) i przeżycie wolne od progresji choroby (PFS)) pralatreksatu uległy znacznej poprawie wraz z przyspieszeniem leczenia na wcześniejszym etapie leczenia kurs. Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na romidepsynę, wykazywali również przedłużony DOR wynoszący 28 miesięcy, przy czym mediana DOR nie została osiągnięta u pacjentów, którzy uzyskali całkowitą odpowiedź (CR).

Jest mało prawdopodobne, aby wyleczenie PTCL zostało osiągnięte przy użyciu jakichkolwiek terapii jednoskładnikowych. Z klinicznego punktu widzenia sensowne jest zidentyfikowanie racjonalnych kombinacji środków czynnych w celu zidentyfikowania aktywnych kombinacji specyficznych dla choroby. W przedklinicznych modelach chłoniaka z komórek T testy cytotoksyczności in vitro wyraźnie wykazały synergistyczne oddziaływanie między pralatreksatem i kilkoma HDACI, w tym romidepsyną. Ponadto pralatreksat i romidepsyna mają różne mechanizmy działania i różne profile toksyczności, co daje prawdopodobieństwo, że połączenie tych środków będzie bezpiecznie połączone z prawdopodobnie lepszą skutecznością. Pomimo tego uzasadnienia, identyfikacja biologicznego uzasadnienia zapewni ważny wgląd w optymalne strategie łączenia tych różnych klas leków. Zapewni to również możliwości opracowania biomarkerów odpowiedzi.

Chłoniak z obwodowych komórek T (PTCL) występuje niezwykle rzadko, zwłaszcza w Stanach Zjednoczonych i Europie, i wiąże się ze znaczną heterogenicznością. Spośród chłoniaków chłoniaki T-komórkowe stanowią większą frakcję w Azji i Ameryce Łacińskiej, prawdopodobnie ze względu na predyspozycje genetyczne i wczesną ekspozycję na infekcje wirusowe, takie jak ludzki wirus T-limfotropowy typu -1 (HTLV-1) i wirus Epsteina-barra (EBV ). Chociaż istnieją różnice między podtypami, na ogół pacjenci z chłoniakami z komórek T mają gorszy całkowity czas przeżycia w porównaniu z pacjentami z ich odpowiednikami z chłoniaka z komórek B. Mediana całkowitego przeżycia pacjentów z chłoniakiem T-komórkowym wynosi tylko od 1 do 3 lat. Obecnie nie ma zgody co do najlepszej terapii pierwszego rzutu dla tych pacjentów, chociaż większość uznaje cyklofosfamidoksorubicyny chlorowodorek (Adriamycyna)-winkrystyna (Oncovin)-prednizolon (CHOP) lub leczenie oparte na CHOP jako standard pomimo słabych wyników. Chociaż badania kliniczne były ważne w identyfikowaniu nowych środków aktywnych w przypadku nawrotu choroby, gromadzenie danych z badań jest często trudne, biorąc pod uwagę rzadkość choroby. Włączenie nowych agentów do pierwszej linii nie zostało jeszcze zrealizowane.

Podjęto skromne próby poprawy odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi poprzez intensyfikację chemioterapii pierwszego rzutu z dodatkiem etopozydu i konsolidację odpowiedzi za pomocą autologicznego przeszczepu komórek macierzystych w pierwszej remisji, chociaż te manewry prawdopodobnie nie wpłynęły znacząco na naturalną historię choroby choroba.

W ciągu ostatnich kilku lat badacze przyjęli strategię polegającą na próbach opracowania nowych aktywnych kombinacji chłoniaka z komórek T, w oparciu o eksperymenty z synergią lek: lek w warunkach przedklinicznych. Na przykład badacze ustalili przedkliniczne i kliniczne dowody biologiczne dla następujących dubletów: (1) pralatreksat plus romidepsyna (2) środki hipometylujące i inhibitory HDAC (3) pralatreksat plus gemcytabina (4). pralatreksat plus bortezomib i (5) alisertib plus romidepsyna. Każda z tych kombinacji miała mocne uzasadnienie dla środka towarzyszącego stosowanego w połączeniu z inhibitorem HDAC i/lub pralatreksatem, co w większości przypadków prowadziło do badania klinicznego.

Wyniki fazy I badania pokazują, że połączenie jest bezpieczne i daje klinicznie znaczące odpowiedzi w różnych podtypach PTCL u pacjentów intensywnie leczonych. Włączono dwudziestu dziewięciu pacjentów, których można było ocenić pod kątem toksyczności. Wystąpiły 3 toksyczności ograniczające dawkę (DLT) w kohorcie 4 (pralatreksat 20 mg/m2 i romidepsyna 12 mg/m2 podawane co tydzień x 2 Q21D), na które składały się 2 zapalenia błony śluzowej jamy ustnej stopnia 3 i 1 posocznica stopnia 4. Schemat co drugi tydzień (QOW Q28D) nie zawierał DLT w równoważnych i wyższych dawkach. Działania toksyczne stopnia 3/4 zgłaszane u >5% pacjentów obejmowały: neutropenię (28%), małopłytkowość (28%), niedokrwistość (29%), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (14%), hiponatremię (7%), zapalenie płuc (7% ) i sepsa (7%). Dwudziestu trzech pacjentów można było ocenić pod kątem odpowiedzi. Ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) w populacjach ogółem, bez PTCL i PTCL wyniósł 57%; odpowiednio 33% (bez CR) i 71% (40% CR). Biorąc pod uwagę, że są to dwa zatwierdzone środki do leczenia nawrotowego PTCL, istnieje jasna strategia regulacyjna po zakończeniu tego badania.