Romidepsina Versus Combinação de Romidepsina Mais Pralatrexato em PTCL

Nos últimos 8 anos, 3 novas classes de medicamentos foram aprovadas para o grupo de doenças reconhecidas como linfoma periférico de células T (PTCL). O novo antifolato pralatrexato foi o primeiro medicamento aprovado para pacientes com PTCL recidivante ou refratário em 2009. Quatro inibidores da histona desacetilase (HDAC) foram aprovados, incluindo vorinostat, romidepsina, belinostat e chidamida (aprovado na China). O anticorpo-droga conjugado Brentuximab vedotin foi aprovado em um subtipo de PTCL, linfoma anaplásico de grandes células T. Os inibidores de HDAC e o pralatrexato exibem atividade quase específica da linhagem com atividade limitada ou inexistente em linfomas de células B. Como agentes únicos no cenário de recaída, a romidepsina e o pralatrexato exibem taxas de resposta de 25-38% e 29-54%, respectivamente, em estudos de fase I e II publicados. Embora esses estudos não sejam idênticos em sua composição de pacientes, eles incluíram pacientes fortemente pré-tratados de uma diversidade de subtipos de PTCL. Uma análise de controle de caso recente demonstrou que os pacientes tratados com pralatrexato em PROPEL obtêm uma vantagem de sobrevida estatisticamente significativa quando comparados a uma população histórica compatível. Além disso, a subanálise de pacientes tratados com PROPEL revelou que as métricas de resposta e benefício clínico (ORR, CR, duração da resposta (DOR) e sobrevida livre de progressão (PFS)) com pralatrexato melhoraram significativamente à medida que a terapia avançava no início do tratamento curso. Os pacientes que atingiram uma resposta à romidepsina também exibiram um DOR prolongado de 28 meses, com o DOR mediano não sendo alcançado em pacientes que atingiram resposta completa (CR).

Não é provável que o tratamento curativo do PTCL seja alcançado pelo uso de qualquer terapia de agente único. Clinicamente, faz sentido identificar combinações racionais de agentes ativos na tentativa de identificar combinações ativas específicas da doença. Em modelos pré-clínicos de linfoma de células T, os ensaios de citotoxicidade in vitro estabeleceram claramente uma interação sinérgica entre o pralatrexato e vários HDACI, incluindo a romidepsina. Além disso, o pralatrexato e a romidepsina têm diferentes mecanismos de ação e diferentes perfis de toxicidade, o que aumenta a probabilidade de que a combinação desses agentes seja combinada com segurança com eficácia provavelmente melhorada. Apesar dessa lógica, a identificação de uma lógica biológica fornecerá informações importantes sobre as estratégias ideais para combinar essas diferentes classes de drogas. Também fornecerá oportunidades para desenvolver biomarcadores de resposta.

O linfoma periférico de células T (PTCL) é extremamente raro, especialmente nos Estados Unidos e na Europa, e está associado a considerável heterogeneidade. Dos linfomas, os linfomas de células T constituem uma fração maior na Ásia e na América Latina, provavelmente devido à predisposição genética e à exposição precoce a infecções virais, como o vírus linfotrópico humano tipo -1 (HTLV-1) e o vírus Epstein barr (EBV). ). Embora existam diferenças entre os subtipos, em geral os pacientes com linfomas de células T têm uma sobrevida global inferior em comparação com aqueles com linfomas de células B. A sobrevida global média de pacientes com linfoma de células T é de apenas 1 a 3 anos. Atualmente, não há consenso sobre a melhor terapia de primeira linha para esses pacientes, embora a maioria reconheça o tratamento padrão com base em ciclofosfamida-doxorrubicina (Adriamicina)-vincristina (Oncovin)-prednisolona (CHOP) ou CHOP, apesar dos resultados ruins. Embora os ensaios clínicos tenham sido importantes na identificação de novos agentes ativos na doença recidivante, o recrutamento para os ensaios costuma ser difícil devido à raridade da doença. A incorporação de novos agentes no cenário da linha de frente ainda não foi realizada.

Tentativas modestas de melhorar as respostas e a duração da resposta foram feitas intensificando a quimioterapia de primeira linha com a adição de etoposídeo e consolidando a resposta com transplante autólogo de células-tronco na primeira remissão, embora essas manobras provavelmente não tenham impactado significativamente a história natural da doença. doença.

Nos últimos anos, os pesquisadores adotaram uma estratégia de tentar desenvolver novas combinações ativas de linfoma de células T, com base em experimentos de sinergia droga: droga no cenário pré-clínico. Por exemplo, os investigadores estabeleceram evidências biológicas pré-clínicas e clínicas para os seguintes dubletos: (1) pralatrexato mais romidepsina (2) agentes hipometilantes e inibidores de HDAC (3) pralatrexato mais gemcitabina.(4) pralatrexato mais bortezomibe e (5) alisertibe mais romidepsina. Cada uma dessas combinações alavancou uma forte justificativa para o agente associado usado em combinação com o inibidor de HDAC e/ou pralatrexato, levando a um estudo clínico na maioria dos casos.

Os resultados da fase I do estudo demonstram que a combinação é segura e produz respostas clinicamente significativas em uma diversidade de subtipos de PTCL em pacientes que são tratados intensamente. Vinte e nove pacientes foram inscritos e foram avaliados quanto à toxicidade. Houve 3 toxicidades limitantes de dose (DLTs) na coorte 4 (pralatrexato 20 mg/m2 e romidepsina 12 mg/m2 administrados semanalmente x 2 Q21D) consistindo em 2 mucosite oral de grau 3 e 1 sepse de grau 4. O cronograma a cada duas semanas (QOW Q28D) não tinha DLTs em doses equivalentes e mais altas. As toxicidades de grau 3/4 relatadas em >5% dos pacientes incluíram: neutropenia (28%), trombocitopenia (28%), anemia (29%), mucosite oral (14%), hiponatremia (7%), pneumonia (7% ) e sepse (7%). Vinte e três pacientes foram avaliados quanto à resposta. A taxa de resposta global (ORR) no total, populações não-PTCL e PTCL foi de 57%; 33% (sem CR) e 71% (40% CR) respectivamente. Dado que estes são dois agentes aprovados para PTCL recidivante, existe uma estratégia regulatória clara após a conclusão deste estudo.