Romidepsina versus combinación de romidepsina más pralatrexato en PTCL

En los últimos 8 años, se aprobaron 3 nuevas clases de medicamentos para el grupo de enfermedades reconocidas como linfoma de células T periféricas (PTCL). El novedoso antifolato pralatrexato fue el primer fármaco aprobado para pacientes con PTCL recidivante o refractario en 2009. Se han aprobado cuatro inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), incluidos vorinostat, romidepsin, belinostat y chidamide (aprobados en China). El conjugado de anticuerpo y fármaco Brentuximab vedotin fue aprobado en un subtipo de PTCL, el linfoma anaplásico de células T grandes. Los inhibidores de HDAC y el pralatrexato exhiben una actividad casi específica del linaje con actividad limitada o nula en los linfomas de células B. Como agentes únicos en el entorno de recaída, la romidepsina y el pralatrexato exhiben tasas de respuesta del 25-38 % y del 29-54 %, respectivamente, en los estudios de fase I y II publicados. Si bien estos estudios no son idénticos en su composición de pacientes, incluyeron pacientes que recibieron un tratamiento previo intensivo de una diversidad de subtipos de PTCL. Un análisis reciente de casos y controles ha demostrado que los pacientes tratados con pralatrexato en PROPEL logran una ventaja de supervivencia estadísticamente significativa en comparación con una población histórica emparejada. Además, el subanálisis de los pacientes tratados con PROPEL reveló que las métricas de respuesta y beneficio clínico (ORR, CR, duración de la respuesta [DOR] y supervivencia libre de progresión [PFS]) con pralatrexato mejoraron significativamente a medida que la terapia avanzaba más temprano en su tratamiento curso. Los pacientes que lograron una respuesta a la romidepsina también exhibieron una DOR prolongada de 28 meses, y la mediana de DOR no se alcanzó en los pacientes que lograron una respuesta completa (RC).

No es probable que el tratamiento curativo del PTCL se logre mediante el uso de terapias con un solo agente. Clínicamente tiene sentido identificar combinaciones racionales de agentes activos en un intento de identificar combinaciones activas específicas de la enfermedad. En modelos preclínicos de linfoma de células T, los ensayos de citotoxicidad in vitro han establecido claramente una interacción sinérgica entre el pralatrexato y varios HDACI, incluida la romidepsina. Además, el pralatrexato y la romidepsina tienen diferentes mecanismos de acción y diferentes perfiles de toxicidad, lo que aumenta la probabilidad de que la combinación de estos agentes se combine de forma segura con una probable eficacia mejorada. A pesar de esta justificación, la identificación de una justificación biológica proporcionará información importante sobre las estrategias óptimas para combinar estas diferentes clases de fármacos. También brindará oportunidades para desarrollar biomarcadores de respuesta.

El linfoma de células T periféricas (PTCL, por sus siglas en inglés) es extremadamente raro, especialmente en los Estados Unidos y Europa, y se asocia con una heterogeneidad considerable. De los linfomas, los linfomas de células T constituyen una fracción más grande en Asia y América Latina, probablemente debido a la predisposición genética y la exposición temprana a infecciones virales como el virus linfotrópico T humano tipo -1 (HTLV-1) y el virus Epstein barr (EBV). ). Aunque existen diferencias entre los subtipos, en general, los pacientes con linfomas de células T tienen una supervivencia general inferior en comparación con aquellos con linfomas de células B equivalentes. La mediana de supervivencia general de los pacientes con linfoma de células T es de solo 1 a 3 años. Actualmente no hay consenso sobre la mejor terapia de primera línea para estos pacientes, aunque la mayoría reconoce la ciclofosfamida-clorhidrato de doxorrubicina (Adriamicina)-vincristina (Oncovin)-prednisolona (CHOP) o el tratamiento basado en CHOP como el estándar a pesar de los malos resultados. Si bien los ensayos clínicos han sido importantes para identificar nuevos agentes activos en la enfermedad recidivante, la participación en los ensayos suele ser difícil dada la rareza de la enfermedad. Aún no se ha realizado la incorporación de nuevos agentes en el escenario de primera línea.

Se han hecho intentos modestos para mejorar las respuestas y la duración de la respuesta intensificando la quimioterapia de primera línea con la adición de etopósido y consolidando la respuesta con trasplante autólogo de células madre en la primera remisión, aunque es probable que estas maniobras no hayan tenido un impacto significativo en la evolución natural de la enfermedad. enfermedad.

Durante los últimos años, los investigadores han adoptado la estrategia de tratar de desarrollar nuevas combinaciones activas para el linfoma de células T, basadas en experimentos de sinergia entre fármacos en el entorno preclínico. Por ejemplo, los investigadores establecieron evidencia preclínica y clínica biológica para los siguientes dobletes: (1) pralatrexato más romidepsina (2) agentes hipometilantes e inhibidores de HDAC (3) pralatrexato más gemcitabina. (4) pralatrexato más bortezomib y (5) alisertib más romidepsina. Cada una de estas combinaciones aprovechó una sólida justificación para el agente complementario utilizado en combinación con el inhibidor de HDAC o el pralatrexato, lo que condujo a un estudio clínico en la mayoría de los casos.

Los resultados de la parte de la fase I del estudio demuestran que la combinación es segura y produce respuestas clínicamente significativas en una diversidad de subtipos de PTCL en pacientes que reciben un tratamiento intenso. Veintinueve pacientes fueron reclutados y fueron evaluables por toxicidad. Hubo 3 toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en la cohorte 4 (pralatrexato 20 mg/m2 y romidepsina 12 mg/m2 administrados semanalmente x 2 Q21D) que consisten en 2 mucositis oral de grado 3 y 1 sepsis de grado 4. El programa cada dos semanas (QOW Q28D) no tenía DLT en dosis equivalentes y más altas. Las toxicidades de grado 3/4 informadas en >5 % de los pacientes incluyeron: neutropenia (28 %), trombocitopenia (28 %), anemia (29 %), mucositis oral (14 %), hiponatremia (7 %), neumonía (7 % ) y sepsis (7%). Veintitrés pacientes fueron evaluables para la respuesta. La tasa de respuesta general (ORR) en las poblaciones totales, no PTCL y PTCL fue del 57 %; 33% (sin RC) y 71% (40% RC) respectivamente. Dado que estos son dos agentes aprobados para el PTCL recidivante, existe una estrategia regulatoria clara luego de la finalización de este estudio.