利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤后个性化新抗原癌症疫苗 + 派姆单抗

纳入标准：

• I-IIIA 级滤泡性淋巴瘤的诊断（病理学必须在 DFCI/BWH 确认）
• 计划每周使用 4 剂利妥昔单抗进行治疗。
• 没有针对滤泡性淋巴瘤的既往全身治疗；如果在进入研究前 3 个月以上发生辐射，则允许具有姑息性或治愈性目的的既往辐射
• 患者必须患有符合 Cheson 标准的可测量疾病
• 年龄 ≥ 18 岁。
• ECOG 体能状态 < 2。

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 血红蛋白 > 9 gm/dl（不允许 ESAs 或输血）[如果骨髓淋巴瘤受累则大于 8 gm/dl]
  • ANC > 1000（如果淋巴瘤累及骨髓则大于 750）
  • 血小板计数 >100,000（如果骨髓淋巴瘤受累则大于 50,000）
  • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) < 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在所用抗凝剂的预期治疗范围内
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 机构正常上限（< 5 x ULN，如果有肝转移）
  • 肌酐 < 1.5 x ULN 或测量或计算的肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐清除率）> 30 ml/min 对于肌酐 > 1.5 x 机构 ULN 的受试者
  • 总胆红素低于机构 1.5 x ULN（如果总胆红素 >1.5 x ULN，则直接胆红素 < ULN）
• NeoVax 和 poly-ICLC 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 因此，育龄妇女 (WOCBP) 必须在进入试验前和研究疫苗接种开始前 7 天内进行阴性妊娠试验（血清）。
• 参加研究的女性患者，在子宫切除术/卵巢切除术后或手术绝育后未月经超过 2 年，必须愿意使用 2 种充分的屏障方法或屏障方法加激素避孕方法来预防怀孕或在研究治疗的最后一剂后 1 至 4 周访视开始，在整个研究过程中戒除性活动。 例如，批准的避孕方法包括；宫内节育器、含杀精子剂的隔膜、含杀精子剂的宫颈帽、男用避孕套或含杀精子剂的女用避孕套。 单独使用杀精子剂不是可接受的避孕方法。 男性参与者需要同意使用适当的避孕方法
• 患者同意提交肿瘤（来自外周血、淋巴结或积液）和正常组织（来自唾液）样本进行完整的外显子组和转录组测序。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

治疗登记的附加纳入标准

• 参与者必须满足以下标准（除上述标准外）才有资格继续接受研究中的疫苗治疗：
• 至少可以设计出7种免疫肽
• 继续满足筛选注册的纳入和排除标准（注意：乙型肝炎和丙型肝炎血清学不需要重复，除非临床担心自筛选阶段以来已经发生暴露）。
• 根据卢加诺标准，单药利妥昔单抗后达到 CR、PR 或 SD，残余肿块不大于 5 cm

排除标准：

• 从利妥昔单抗引起的所有 AE 恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合条件。 注意：如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 既往对滤泡性淋巴瘤进行过全身治疗，但方案规定的每周 4 次利妥昔单抗除外
• 在研究筛选后 90 天内进行具有姑息性或治愈性目的的放疗
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX- 40，CD137）。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 既往骨髓或干细胞移植
• 免疫抑制剂或免疫调节剂的伴随治疗；长期使用剂量为 10 mg 泼尼松（或等效物）的全身性皮质类固醇用于治疗滤泡性淋巴瘤以外的适应症是可以接受的。 如果在 NeoVax 给药前至少 7 天逐渐减少至 10 mg 泼尼松（或等效物）或 les，只要皮质类固醇未针对滤泡性淋巴瘤给药，则在初始注册后使用更高剂量的皮质类固醇是可以接受的。
• 在任何 NeoVax 给药前 2 周内使用非肿瘤疫苗疗法预防传染病。
• 因任何预防传染病的疫苗治疗而引起严重过敏反应的病史。
• 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病或免疫抑制疾病，但白斑病、1 型糖尿病、需要激素替代治疗的残余自身免疫相关甲状腺功能减退症或不需要全身治疗的牛皮癣除外。
• 在 4 周利妥昔单抗剂量（仅用于治疗阶段）后，通过 CT 扫描（按长轴测量）残留肿瘤块 > 5 厘米的进行性疾病或稳定疾病。
• 任何有记录的转化为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤或 3B 级滤泡性淋巴瘤。
• 目前需要长期静脉注射免疫球蛋白 G (IVIG)
• 乙型或丙型肝炎的活动性感染（请参阅第 10 节中的研究日历以了解筛查试验）。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常。
• 研究者认为会影响按照方案进行研究管理或影响 AE 评估的任何潜在医疗状况、精神状况或社会状况。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为个性化新抗原肽和聚 ICLC 是对发育中的胎儿具有未知风险的药物。 由于使用个性化新抗原肽和聚 ICLC 治疗母亲继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此哺乳期妇女被排除在本研究之外。
• 具有浸润性恶性肿瘤病史的个体不符合资格，但以下情况除外：a) 具有浸润性恶性肿瘤病史的个体如果至少 3 年没有疾病并且被研究者认为处于低风险恶性肿瘤复发； b) 患有以下癌症的个体如果得到诊断和治疗，则符合资格：乳腺癌、口腔或子宫颈原位癌以及皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌； c) 前列腺癌患者通过主动监测进行管理，预计不会将其生存期限制在 <10 年。
• 已知中枢神经系统受累的参与者
• 归因于与聚 ICLC 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 包括接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性参与者不符合资格，因为免疫终点的评估可能会因 HIV 引起的患者免疫状态和功能改变而混淆