Vacina Neoantígena Personalizada para Câncer + Pembrolizumabe Após Rituximabe para Linfoma Folicular

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de linfoma folicular grau I-IIIA (a patologia deve ser confirmada no DFCI/BWH)
• Tratamento planejado com 4 doses semanais de rituximabe.
• Nenhuma terapia sistêmica prévia para linfoma folicular; radiação prévia com intenção paliativa ou curativa é permitida se a radiação ocorreu mais de 3 meses antes da entrada no estudo
• O paciente deve ter doença mensurável pelos critérios de Cheson
• Idade ≥ 18 anos.
• Estado de desempenho ECOG < 2.

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina > 9 gm/dl (AEEs ou transfusão não são permitidos) [maior que 8 gm/dl se houver envolvimento de linfoma da medula óssea]
  • CAN > 1000 (maior que 750 se houver envolvimento de linfoma da medula óssea)
  • Contagem de plaquetas >100.000 (maior que 50.000 se houver envolvimento de linfoma da medula óssea)
  • Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) < 1,5 x ULN, a menos que o sujeito esteja sob anticoagulação, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica pretendida do anticoagulante usado
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superior institucional do normal (< 5 x LSN se houver metástases hepáticas)
  • Creatinina < 1,5 x LSN ou depuração de creatinina medida ou calculada (GFR também pode ser usada no lugar da depuração de creatinina) > 30 ml/min para indivíduo com creatinina > 1,5 x LSN institucional
  • bilirrubina total inferior a 1,5 x LSN institucional (ou bilirrubina direta < LSN se a bilirrubina total for >1,5 x LSN)
• Os efeitos de NeoVax e poli-ICLC no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo (soro) antes de entrar no estudo e dentro de 7 dias antes do início da vacinação do estudo.
• Pacientes do sexo feminino incluídas no estudo, que não estão livres de menstruação por > 2 anos, pós-histerectomia/ooforectomia ou esterilizadas cirurgicamente, devem estar dispostas a usar 2 métodos de barreira adequados ou um método de barreira mais um método hormonal de contracepção para prevenir a gravidez ou abster-se de atividade sexual durante o estudo, começando com a visita de 1 a 4 semanas após a última dose da terapia do estudo. Métodos contraceptivos aprovados incluem, por exemplo; dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, capuz cervical com espermicida, preservativo masculino ou preservativo feminino com espermicida. Os espermicidas por si só não são um método contraceptivo aceitável. Os participantes do sexo masculino precisam concordar em usar um método contraceptivo adequado
• O paciente concorda em permitir que amostras de tumor (de sangue periférico, linfonodo ou derrame) e tecido normal (de saliva) sejam enviadas para sequenciamento completo de exoma e transcriptoma.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios Adicionais de Inclusão para Registro de Tratamento

• Os participantes devem atender aos seguintes critérios (além dos acima) para serem elegíveis para receber tratamento vacinal no estudo:
• Pelo menos 7 peptídeos imunizantes podem ser projetados
• Continuar a atender aos critérios de inclusão e exclusão para registro de triagem (nota: as sorologias para hepatite B e hepatite C não precisam ser repetidas, a menos que haja uma preocupação clínica de que ocorreu uma exposição desde a fase de triagem).
• Atingiu CR, PR ou SD sem massa residual superior a 5 cm pelos critérios de Lugano após rituximabe de agente único por

Critério de exclusão:

• Recuperado de todos os EAs devido ao rituximabe para ≤ Grau 1 ou basal. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis. Nota: Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo
• Terapia sistêmica prévia para linfoma folicular com exceção de 4 doses semanais de rituximabe conforme prescrito pelo protocolo
• Radiação com intenção paliativa ou curativa dentro de 90 dias da triagem do estudo
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Transplante anterior de medula óssea ou células-tronco
• Terapia concomitante com agentes imunossupressores ou imunomoduladores; o uso crônico de corticosteroides sistêmicos em doses de 10 mg de prednisona (ou equivalente) para outras indicações que não o tratamento do linfoma folicular é aceitável. O uso de doses mais altas de corticosteroides após o registro inicial é aceitável se reduzido para 10 mg de prednisona (ou equivalente) ou menos pelo menos 7 dias antes da administração de NeoVax, desde que os corticosteroides não tenham sido administrados para linfoma folicular.
• Uso de uma terapia de vacina não oncológica para prevenção de doenças infecciosas dentro de 2 semanas antes de qualquer administração de NeoVax.
• História de reações alérgicas graves atribuídas a qualquer terapia vacinal para a prevenção de doenças infecciosas.
• Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita ou condições imunossupressoras, com exceção de vitiligo, diabetes tipo 1, hipotireoidismo residual autoimune que requer reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistêmico.
• Doença progressiva ou doença estável com massa tumoral residual > 5 cm por tomografia computadorizada (medida como eixo longo) após 4 doses semanais de rituximabe (apenas para a fase de tratamento).
• Qualquer transformação documentada para linfoma difuso de grandes células B ou linfoma folicular de grau 3B.
• Atualmente requerendo imunoglobulina G intravenosa crônica (IVIG)
• Infecção ativa com hepatite B ou C (consulte o Calendário de estudos na Seção 10 para ensaios de triagem).
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca.
• Qualquer condição médica subjacente, condição psiquiátrica ou situação social que, na opinião do investigador, comprometa a administração do estudo de acordo com o protocolo ou comprometa a avaliação de EAs.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os peptídeos neoantígenos personalizados e o poli-ICLC são agentes com riscos desconhecidos para o feto em desenvolvimento. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com peptídeos neoantígenos personalizados e poli-ICLC, as lactantes foram excluídas deste estudo.
• Indivíduos com história de malignidade invasiva são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias: a) indivíduos com história de malignidade invasiva são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 3 anos e forem considerados pelo investigador como de baixo risco para recorrência dessa malignidade; b) são elegíveis os indivíduos com os seguintes tipos de câncer, desde que diagnosticados e tratados: carcinoma in situ de mama, cavidade oral ou colo do útero e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele; c) indivíduos com câncer de próstata controlados com vigilância ativa que não se espera que limite sua sobrevida a <10 anos.
• Participantes com envolvimento conhecido do SNC
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao poli-ICLC.
• Participantes HIV positivos, incluindo aqueles em terapia antirretroviral combinada, não são elegíveis porque a avaliação dos desfechos imunológicos pode ser confundida por alterações induzidas pelo HIV no estado imunológico e na função do paciente.