Personalisierter Neoantigen-Krebsimpfstoff + Pembrolizumab nach Rituximab bei follikulärem Lymphom

Einschlusskriterien:

• Diagnose eines follikulären Lymphoms Grad I-IIIA (Pathologie muss beim DFCI/BWH bestätigt werden)
• Geplante Behandlung mit 4 wöchentlichen Rituximab-Dosen.
• Keine vorherige systemische Therapie des follikulären Lymphoms; vorherige Bestrahlung mit palliativer oder kurativer Absicht ist zulässig, wenn die Bestrahlung mehr als 3 Monate vor Studieneintritt erfolgte
• Der Patient muss eine messbare Krankheit nach Cheson-Kriterien haben
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus < 2.

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Hämoglobin > 9 g/dl (ESS oder Transfusion sind nicht erlaubt) [mehr als 8 g/dl bei Lymphombeteiligung des Knochenmarks]
  • ANC > 1000 (mehr als 750 bei Lymphombeteiligung des Knochenmarks)
  • Thrombozytenzahl > 100.000 (mehr als 50.000 bei Lymphombeteiligung des Knochenmarks)
  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulation, solange PT oder aPTT innerhalb des beabsichtigten therapeutischen Bereichs des verwendeten Antikoagulans liegen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (< 5 × ULN bei Lebermetastasen)
  • Kreatinin < 1,5 x ULN oder gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle der Kreatinin-Clearance verwendet werden) > 30 ml/min für Patienten mit Kreatinin > 1,5 x ULN der Institution
  • Gesamtbilirubin kleiner als 1,5 x ULN (oder direktes Bilirubin < ULN, wenn Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN)
• Die Auswirkungen von NeoVax und poly-ICLC auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund muss bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) vor Aufnahme in die Studie und innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienimpfung ein negativer Schwangerschaftstest (Serum) vorliegen.
• In die Studie aufgenommene Patientinnen, die seit > 2 Jahren, nach Hysterektomie/Oophorektomie oder chirurgisch sterilisiert nicht frei von Menstruation sind, müssen bereit sein, entweder 2 angemessene Barrieremethoden oder eine Barrieremethode plus eine hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern oder auf sexuelle Aktivität während der gesamten Studie zu verzichten, beginnend mit dem Besuch 1 bis 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studientherapie. Zugelassene Verhütungsmethoden sind zum Beispiel; Intrauterinpessar, Diaphragma mit Spermizid, Portiokappe mit Spermizid, Kondome für Männer oder Frauenkondome mit Spermizid. Spermizide allein sind keine akzeptable Verhütungsmethode. Männliche Teilnehmer müssen einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen
• Der Patient ist damit einverstanden, dass Tumorproben (aus peripherem Blut, Lymphknoten oder Ergüssen) und normale Gewebeproben (aus Speichel) zur vollständigen Exom- und Transkriptomsequenzierung eingereicht werden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Zusätzliche Einschlusskriterien für die Behandlungsregistrierung

• Die Teilnehmer müssen die folgenden Kriterien (zusätzlich zu den oben genannten) erfüllen, um für die Impfbehandlung im Rahmen der Studie in Frage zu kommen:
• Mindestens 7 immunisierende Peptide können entworfen werden
• Erfüllen Sie weiterhin die Ein- und Ausschlusskriterien für die Screening-Registrierung (Hinweis: Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Serologien müssen nicht wiederholt werden, es sei denn, es bestehen klinische Bedenken, dass seit der Screening-Phase eine Exposition stattgefunden hat).
• Erreicht eine CR, PR oder SD ohne Restmasse von mehr als 5 cm gemäß den Lugano-Kriterien nach Rituximab als Einzelwirkstoff pro

Ausschlusskriterien:

• Genesung von allen UE aufgrund von Rituximab auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein. Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Vorherige systemische Therapie des follikulären Lymphoms mit Ausnahme von 4 wöchentlichen Rituximab-Dosen gemäß Protokoll
• Bestrahlung mit palliativer oder kurativer Absicht innerhalb von 90 Tagen nach Studienscreening
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Vorherige Knochenmark- oder Stammzelltransplantation
• Begleittherapie mit immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Mitteln; Die chronische Anwendung von systemischen Kortikosteroiden in Dosen von 10 mg Prednison (oder Äquivalent) für andere Indikationen als die Behandlung des follikulären Lymphoms ist akzeptabel. Die Anwendung höherer Kortikosteroiddosen nach der Erstzulassung ist akzeptabel, wenn sie mindestens 7 Tage vor der NeoVax-Verabreichung auf 10 mg Prednison (oder Äquivalent) oder weniger reduziert wird, solange die Kortikosteroide nicht wegen follikulärem Lymphom verabreicht wurden.
• Verwendung einer nicht-onkologischen Impfstofftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten innerhalb von 2 Wochen vor einer NeoVax-Verabreichung.
• Schwere allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf eine Impftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten zurückzuführen sind.
• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung oder immunsuppressive Zustände mit Ausnahme von Vitiligo, Typ-1-Diabetes, verbleibender autoimmunbedingter Hypothyreose, die einen Hormonersatz erfordert, oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert.
• Fortschreitende Erkrankung oder stabile Erkrankung mit Resttumormasse > 5 cm durch CT-Scan (gemessen als Längsachse) nach 4 wöchentlichen Rituximab-Dosen (nur für die Behandlungsphase).
• Jede dokumentierte Transformation in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom oder ein follikuläres Lymphom Grad 3B.
• Derzeit chronisches intravenöses Immunglobulin G (IVIG) erforderlich
• Aktive Infektion mit Hepatitis B oder C (siehe Studienkalender in Abschnitt 10 für Screening-Assays).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen.
• Jeder zugrunde liegende medizinische Zustand, psychiatrische Zustand oder soziale Situation, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studiendurchführung gemäß dem Protokoll oder die Bewertung von UE beeinträchtigen würde.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da personalisierte Neoantigen-Peptide und Poly-ICLC Wirkstoffe mit unbekannten Risiken für den sich entwickelnden Fötus sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit personalisierten Neoantigen-Peptiden und Poly-ICLC ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko unerwünschter Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, werden stillende Frauen von dieser Studie ausgeschlossen.
• Personen mit einer invasiven Malignität in der Vorgeschichte sind nicht förderfähig, mit Ausnahme der folgenden Umstände: a) Personen mit einer invasiven Malignität in der Vorgeschichte sind förderfähig, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind und vom Prüfarzt als gering gefährdet eingestuft werden Wiederauftreten dieser Malignität; b) Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie diagnostiziert und behandelt werden: Carcinoma in situ der Brust, der Mundhöhle oder des Gebärmutterhalses und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut; c) Personen mit Prostatakrebs, die mit aktiver Überwachung behandelt werden, von der nicht erwartet wird, dass sie ihr Überleben auf <10 Jahre begrenzt.
• Teilnehmer mit bekannter ZNS-Beteiligung
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Poly-ICLC zurückzuführen sind.
• HIV-positive Teilnehmer, einschließlich derjenigen, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt, da die Bewertung der immunologischen Endpunkte durch HIV-induzierte Veränderungen des Immunstatus und der Immunfunktion des Patienten verfälscht werden kann