Vaccino neoantigenico personalizzato + pembrolizumab dopo rituximab per linfoma follicolare

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di linfoma follicolare di grado I-IIIA (la patologia deve essere confermata al DFCI/BWH)
• Trattamento programmato con 4 dosi settimanali di rituximab.
• Nessuna precedente terapia sistemica per linfoma follicolare; è consentita una precedente radiazione con intento palliativo o curativo se la radiazione si è verificata più di 3 mesi prima dell'ingresso nello studio
• Il paziente deve avere una malattia misurabile secondo i criteri di Cheson
• Età ≥ 18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG < 2.

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Emoglobina > 9 gm/dl (non sono consentiti ESA o trasfusioni) [superiore a 8 gm/dl in caso di interessamento del linfoma del midollo osseo]
  • ANC > 1000 (superiore a 750 se è presente un coinvolgimento del linfoma del midollo osseo)
  • Conta piastrinica > 100.000 (superiore a 50.000 se vi è un coinvolgimento del linfoma del midollo osseo)
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) < 1,5 x ULN a meno che il soggetto non sia in terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico previsto dell'anticoagulante utilizzato
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superiore istituzionale della norma (<5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
  • Creatinina < 1,5 x ULN o clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto della clearance della creatinina) > 30 ml/min per soggetti con creatinina > 1,5 x ULN istituzionale
  • bilirubina totale inferiore a 1,5 x ULN istituzionale (o una bilirubina diretta < ULN se la bilirubina totale è > 1,5 x ULN)
• Gli effetti di NeoVax e poly-ICLC sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo (siero) prima dell'ingresso nella sperimentazione ed entro 7 giorni prima dell'inizio della vaccinazione in studio.
• Le pazienti di sesso femminile arruolate nello studio, che non sono esenti da mestruazioni per> 2 anni, post isterectomia / ovariectomia o sterilizzate chirurgicamente, devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di barriera adeguati o un metodo di barriera più un metodo contraccettivo ormonale per prevenire la gravidanza o astenersi dall'attività sessuale durante lo studio, a partire dalla visita da 1 a 4 settimane dopo l'ultima dose della terapia in studio. I metodi contraccettivi approvati includono ad esempio; dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, cappuccio cervicale con spermicida, preservativo maschile o preservativo femminile con spermicida. Gli spermicidi da soli non sono un metodo contraccettivo accettabile. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato
• Il paziente è d'accordo nel consentire l'invio di campioni di tumore (dal sangue periferico, linfonodo o versamento) e di tessuto normale (dalla saliva) per il sequenziamento completo dell'esoma e del trascrittoma.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Ulteriori criteri di inclusione per la registrazione del trattamento

• I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri (in aggiunta a quanto sopra) per poter procedere a ricevere il trattamento vaccinale nello studio:
• Possono essere progettati almeno 7 peptidi immunizzanti
• Continuare a soddisfare i criteri di inclusione ed esclusione per la registrazione dello screening (nota: le sierologie dell'epatite B e dell'epatite C non devono essere ripetute a meno che non vi sia una preoccupazione clinica che si sia verificata un'esposizione dalla fase di screening).
• Raggiunto un CR, PR o SD senza massa residua superiore a 5 cm secondo i criteri di Lugano dopo rituximab in monoterapia per

Criteri di esclusione:

• Recupero da tutti gli eventi avversi dovuti a rituximab a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei. Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio
• Precedente terapia sistemica per linfoma follicolare ad eccezione di 4 dosi settimanali di rituximab come prescritto dal protocollo
• Radiazioni con intento palliativo o curativo entro 90 giorni dallo screening dello studio
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Pregresso trapianto di midollo osseo o di cellule staminali
• Terapia concomitante con agenti immunosoppressivi o immunomodulatori; è accettabile l'uso cronico di corticosteroidi sistemici a dosi di 10 mg di prednisone (o equivalente) per indicazioni diverse dal trattamento del linfoma follicolare. L'uso di dosi più elevate di corticosteroidi dopo la registrazione iniziale è accettabile se ridotto gradualmente a 10 mg di prednisone (o equivalente) o meno almeno 7 giorni prima della somministrazione di NeoVax, purché i corticosteroidi non siano stati somministrati per il linfoma follicolare.
• Uso di una terapia vaccinale non oncologica per la prevenzione di malattie infettive entro 2 settimane prima di qualsiasi somministrazione di NeoVax.
• Storia di gravi reazioni allergiche attribuite a qualsiasi terapia vaccinale per la prevenzione delle malattie infettive.
• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta o condizioni immunosoppressive ad eccezione di vitiligine, diabete di tipo 1, ipotiroidismo autoimmune residuo che richiede la sostituzione ormonale o psoriasi che non richiede un trattamento sistemico.
• Malattia progressiva o malattia stabile con massa tumorale residua > 5 cm alla TC (misurata come asse lungo) dopo 4 dosi settimanali di rituximab (solo per la fase di trattamento).
• Qualsiasi trasformazione documentata in linfoma diffuso a grandi cellule B o linfoma follicolare di grado 3B.
• Attualmente richiede immunoglobulina G cronica per via endovenosa (IVIG)
• Infezione attiva da epatite B o C (vedere Calendario degli studi nella Sezione 10 per i test di screening).
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca.
• Qualsiasi condizione medica sottostante, condizione psichiatrica o situazione sociale che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la somministrazione dello studio come da protocollo o comprometterebbe la valutazione degli eventi avversi.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché i peptidi neoantigenici personalizzati e il poli-ICLC sono agenti con rischi sconosciuti per il feto in via di sviluppo. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con peptidi neoantigenici personalizzati e poli-ICLC, le donne che allattano sono escluse da questo studio.
• Gli individui con una storia di tumore maligno invasivo non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze: a) gli individui con una storia di tumore maligno invasivo sono ammissibili se sono stati liberi da malattia per almeno 3 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio per ricorrenza di quel tumore maligno; b) sono ammissibili, se diagnosticati e trattati, i seguenti tumori: carcinoma in situ della mammella, del cavo orale o della cervice e carcinoma basocellulare o squamocellulare della cute; c) individui con cancro alla prostata gestiti con sorveglianza attiva che non dovrebbe limitare la loro sopravvivenza a <10 anni.
• Partecipanti con noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile al poli-ICLC.
• I partecipanti HIV positivi, compresi quelli in terapia antiretrovirale di combinazione, non sono ammissibili perché la valutazione degli endpoint immunologici può essere confusa dalle alterazioni indotte dall'HIV nello stato e nella funzione immunitaria del paziente