Spersonalizowana szczepionka przeciwnowotworowa z neoantygenem + pembrolizumab po rytuksymabie na chłoniaka grudkowego

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie chłoniaka grudkowego I-IIIA stopnia (patologia musi być potwierdzona w DFCI/BWH)
• Planowane leczenie 4 tygodniowymi dawkami rytuksymabu.
• Brak wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej chłoniaka grudkowego; wcześniejsze napromieniowanie z zamiarem paliatywnym lub leczniczym jest dozwolone, jeśli napromieniowanie nastąpiło wcześniej niż 3 miesiące przed włączeniem do badania
• Pacjent musi mieć mierzalną chorobę według kryteriów Chesona
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan sprawności wg ECOG < 2.

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Hemoglobina > 9 gm/dl (ESA lub transfuzja nie są dozwolone) [powyżej 8 gm/dl w przypadku zajęcia szpiku kostnego przez chłoniaka]
  • ANC > 1000 (powyżej 750 w przypadku zajęcia szpiku kostnego przez chłoniaka)
  • Liczba płytek krwi >100 000 (powyżej 50 000 w przypadku zajęcia szpiku kostnego przez chłoniaka]
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) < 1,5 x GGN, chyba że pacjent jest leczony przeciwzakrzepowo, o ile PT lub aPTT mieści się w zamierzonym zakresie terapeutycznym zastosowanego leku przeciwzakrzepowego
  • AspAT(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × górna granica normy w danej placówce (<5 x GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby)
  • Kreatynina < 1,5 x GGN lub zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast klirensu kreatyniny) > 30 ml/min u pacjenta z kreatyniną > 1,5 x GGN w placówce
  • bilirubina całkowita poniżej 1,5 x GGN (lub bilirubina bezpośrednia < GGN, jeśli bilirubina całkowita wynosi >1,5 x GGN)
• Wpływ szczepionki NeoVax i poli-ICLC na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (surowicy) przed przystąpieniem do badania iw ciągu 7 dni przed rozpoczęciem szczepienia w ramach badania.
• Pacjentki włączone do badania, które nie są wolne od miesiączki przez ponad 2 lata, po histerektomii/wycięciu jajników lub sterylizowane chirurgicznie, muszą być chętne do stosowania 2 odpowiednich metod barierowych lub metody mechanicznej plus hormonalnej metody antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży lub do powstrzymania się od aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania, począwszy od wizyty od 1 do 4 tygodni po ostatniej dawce badanej terapii. Zatwierdzone metody antykoncepcji obejmują na przykład; wkładkę wewnątrzmaciczną, diafragmę ze środkiem plemnikobójczym, kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywy dla mężczyzn lub prezerwatywy dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym. Same środki plemnikobójcze nie są akceptowalną metodą antykoncepcji. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji
• Pacjent wyraża zgodę na przesłanie próbek guza (z krwi obwodowej, węzłów chłonnych lub wysięku) i prawidłowej tkanki (ze śliny) w celu pełnego sekwencjonowania egzomu i transkryptomu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Dodatkowe kryteria włączenia do rejestracji leczenia

• Uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria (oprócz powyższych), aby kwalifikować się do otrzymania szczepionki w ramach badania:
• Można zaprojektować co najmniej 7 peptydów immunizujących
• Kontynuuj spełnianie kryteriów włączenia i wyłączenia do rejestracji przesiewowej (uwaga: badania serologiczne zapalenia wątroby typu B i zapalenia wątroby typu C nie muszą być powtarzane, chyba że istnieją kliniczne obawy, że narażenie miało miejsce od czasu fazy przesiewowej).
• Osiągnięto CR, PR lub SD bez masy resztkowej większej niż 5 cm według kryteriów Lugano po monoterapii rytuksymabem według

Kryteria wyłączenia:

• Wyzdrowienie ze wszystkich zdarzeń niepożądanych spowodowanych rytuksymabem do stopnia ≤1. lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować. Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe chłoniaka grudkowego z wyjątkiem 4 tygodniowych dawek rytuksymabu zgodnie z protokołem
• Promieniowanie z zamiarem paliatywnym lub leczniczym w ciągu 90 dni od badań przesiewowych
• Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Przebyty przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych
• Jednoczesna terapia lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi; dopuszczalne jest przewlekłe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawce 10 mg prednizonu (lub ekwiwalentu) we wskazaniach innych niż leczenie chłoniaka grudkowego. Stosowanie większych dawek kortykosteroidów po wstępnej rejestracji jest dopuszczalne, jeśli zostanie zmniejszone do 10 mg prednizonu (lub odpowiednika) lub mniejsze co najmniej 7 dni przed podaniem preparatu NeoVax, o ile kortykosteroidy nie były podawane w przypadku chłoniaka grudkowego.
• Stosowanie nieonkologicznej terapii szczepionkowej w celu zapobiegania chorobom zakaźnym w ciągu 2 tygodni przed podaniem szczepionki NeoVax.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych przypisywanych jakiejkolwiek terapii szczepionkowej w celu zapobiegania chorobom zakaźnym.
• Czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna lub stany immunosupresyjne, z wyjątkiem bielactwa, cukrzycy typu 1, resztkowej niedoczynności tarczycy o podłożu autoimmunologicznym wymagającej hormonalnej terapii zastępczej lub łuszczycy niewymagającej leczenia ogólnoustrojowego.
• Postępująca choroba lub stabilna choroba z resztkową masą guza > 5 cm w tomografii komputerowej (mierzonej jako długa oś) po podaniu 4 tygodniowych dawek rytuksymabu (tylko w fazie leczenia).
• Każda udokumentowana transformacja w rozlanego chłoniaka z dużych komórek B lub chłoniaka grudkowego stopnia 3B.
• Obecnie wymaga przewlekłego dożylnego podawania immunoglobuliny G (IVIG)
• Czynna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (patrz Kalendarz badań w części 10, aby zapoznać się z testami przesiewowymi).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca.
• Każdy podstawowy stan medyczny, stan psychiczny lub sytuacja społeczna, które w opinii badacza mogłyby zagrozić administrowaniu badaniem zgodnie z protokołem lub zagrozić ocenie AE.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ spersonalizowane peptydy neoantygenowe i poli-ICLC są czynnikami o nieznanym ryzyku dla rozwijającego się płodu. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki spersonalizowanymi peptydami neoantygenowymi i poli-ICLC, kobiety karmiące piersią są wykluczone z tego badania.
• Osoby z wywiadem inwazyjnego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności: a) osoby z wywiadem inwazyjnego nowotworu złośliwego kwalifikują się, jeśli nie chorowały przez co najmniej 3 lata i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrót tego nowotworu; b) kwalifikują się osoby z następującymi nowotworami, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone: rak in situ piersi, jamy ustnej lub szyjki macicy oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry; c) osoby z rakiem gruczołu krokowego leczone z aktywnym nadzorem, co do którego nie oczekuje się ograniczenia przeżycia do <10 lat.
• Uczestnicy ze znanym zajęciem OUN
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do poli-ICLC.
• Uczestnicy zakażeni wirusem HIV, w tym osoby stosujące skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, nie kwalifikują się, ponieważ ocena immunologicznych punktów końcowych może być zakłócona wywołanymi przez HIV zmianami w statusie odpornościowym pacjenta i funkcji