Personalizovaná neoantigenní vakcína proti rakovině + pembrolizumab po rituximabu na folikulární lymfom

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza folikulárního lymfomu I-IIIA stupně (patologie musí být potvrzena na DFCI/BWH)
• Plánovaná léčba 4 týdenními dávkami rituximabu.
• Žádná předchozí systémová léčba folikulárního lymfomu; předchozí ozáření s paliativním nebo kurativním záměrem je povoleno, pokud k ozáření došlo více než 3 měsíce před vstupem do studie
• Pacient musí mít měřitelné onemocnění podle Chesonových kritérií
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG < 2.

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin > 9 g/dl (ESA nebo transfuze nejsou povoleny) [vyšší než 8 g/dl, pokud je postižena kostní dřeň lymfomem]
  • ANC > 1000 (více než 750, pokud je postižena kostní dřeň lymfomem)
  • Počet krevních destiček > 100 000 (více než 50 000, pokud je postižen lymfom kostní dřeně)
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) < 1,5 x ULN, pokud pacient není na antikoagulancii, pokud je PT nebo aPTT v zamýšleném terapeutickém rozmezí použitého antikoagulantu
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální horní hranice normálu (< 5 x ULN, pokud jsou jaterní metastázy)
  • Kreatinin < 1,5 x ULN nebo naměřená či vypočtená clearance kreatininu (GFR lze také použít místo clearance kreatininu) > 30 ml/min pro subjekt s kreatininem > 1,5 x institucionální ULN
  • celkový bilirubin nižší než ústavní 1,5 x ULN (nebo přímý bilirubin < ULN, pokud je celkový bilirubin > 1,5 x ULN)
• Účinky NeoVax a poly-ICLC na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí mít ženy ve fertilním věku (WOCBP) negativní těhotenský test (sérum) před vstupem do studie a do 7 dnů před zahájením vakcinace ve studii.
• Pacientky zařazené do studie, které nemají menstruaci déle než 2 roky, po hysterektomii / ooforektomii nebo jsou chirurgicky sterilizované, musí být ochotny použít buď 2 adekvátní bariérové ​​metody nebo bariérovou metodu plus hormonální metodu antikoncepce k zabránění těhotenství nebo se zdržet sexuální aktivity v průběhu studie, počínaje návštěvou 1 až 4 týdny po poslední dávce studijní terapie. Mezi schválené antikoncepční metody patří například; nitroděložní tělísko, diafragma se spermicidem, cervikální čepice se spermicidem, mužské kondomy nebo ženské kondomy se spermicidem. Samotné spermicidy nejsou přijatelnou metodou antikoncepce. Mužští účastníci musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce
• Pacient souhlasí s tím, aby vzorky nádoru (z periferní krve, lymfatických uzlin nebo výpotku) a normální tkáně (ze slin) byly předloženy k úplnému sekvenování exomu a transkriptomu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Další kritéria pro zařazení do registrace léčby

• Účastníci musí splňovat následující kritéria (kromě výše uvedených), aby byli způsobilí pro léčbu vakcínou ve studii:
• Může být navrženo alespoň 7 imunizačních peptidů
• Pokračujte ve splnění kritérií pro zařazení a vyloučení pro registraci screeningu (poznámka: sérologie hepatitidy B a hepatitidy C není nutné opakovat, pokud neexistuje klinická obava, že od fáze screeningu došlo k expozici).
• Dosaženo CR, PR nebo SD bez zbytkové hmoty větší než 5 cm podle luganských kritérií po rituximabu v monoterapii

Kritéria vyloučení:

• Vyléčeno ze všech AE v důsledku rituximabu na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně. Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Předchozí systémová léčba folikulárního lymfomu s výjimkou 4 týdenních dávek rituximabu, jak je předepsáno protokolem
• Záření s paliativním nebo kurativním záměrem do 90 dnů od screeningu studie
• byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Předchozí transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk
• Současná léčba imunosupresivními nebo imunomodulačními látkami; chronické užívání systémových kortikosteroidů v dávkách 10 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) pro jiné indikace než je léčba folikulárního lymfomu je přijatelné. Použití vyšších dávek kortikosteroidů po počáteční registraci je přijatelné, pokud se sníží na 10 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) nebo méně alespoň 7 dní před podáním NeoVaxu, pokud kortikosteroidy nebyly podávány pro folikulární lymfom.
• Použití neonkologické vakcínové terapie k prevenci infekčních onemocnění během 2 týdnů před jakýmkoliv podáním NeoVaxu.
• Závažné alergické reakce v anamnéze připisované jakékoli vakcínové terapii pro prevenci infekčních onemocnění.
• Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění nebo imunosupresivní stavy s výjimkou vitiliga, diabetu 1. typu, reziduální autoimunitní hypotyreózy vyžadující hormonální substituci nebo psoriázy nevyžadující systémovou léčbu.
• Progresivní onemocnění nebo stabilní onemocnění se zbytkovou nádorovou hmotou > 5 cm podle CT skenu (měřeno jako dlouhá osa) po 4 týdenních dávkách rituximabu (pouze pro léčebnou fázi).
• Jakákoli dokumentovaná transformace na difúzní velkobuněčný B lymfom nebo folikulární lymfom stupně 3B.
• V současné době vyžaduje chronický intravenózní imunoglobulin G (IVIG)
• Aktivní infekce hepatitidou B nebo C (viz Kalendář studií v části 10 pro screeningové testy).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na ně probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii.
• Jakýkoli základní zdravotní stav, psychiatrický stav nebo sociální situace, která by podle názoru zkoušejícího ohrozila administraci studie podle protokolu nebo ohrozila hodnocení AE.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože personalizované neoantigenní peptidy a poly-ICLC jsou látky s neznámým rizikem pro vyvíjející se plod. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky personalizovanými neoantigenními peptidy a poly-ICLC, jsou kojící ženy z této studie vyloučeny.
• Jedinci s anamnézou invazivní malignity nejsou způsobilí, s výjimkou následujících okolností: a) jedinci s anamnézou invazivní malignity jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 3 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem opakování této malignity; b) jedinci s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilí, pokud jsou diagnostikováni a léčeni: karcinom in situ prsu, dutiny ústní nebo děložního čípku a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže; c) jedinci s karcinomem prostaty léčeným aktivním dohledem, u kterého se neočekává omezení jejich přežití na <10 let.
• Účastníci se známým postižením CNS
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako poly-ICLC.
• HIV pozitivní účastníci, včetně těch, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou terapií, nejsou způsobilí, protože hodnocení imunologických koncových bodů může být zkresleno HIV-indukovanými změnami imunitního stavu a funkcí pacienta.