Персонализированная неоантигенная противораковая вакцина + пембролизумаб после ритуксимаба при фолликулярной лимфоме

Критерии включения:

• Диагноз фолликулярной лимфомы I-IIIA степени (патология должна быть подтверждена при DFCI/BWH)
• Плановое лечение ритуксимабом 4 раза в неделю.
• Отсутствие предшествующей системной терапии фолликулярной лимфомы; предварительное облучение с паллиативной или лечебной целью разрешено, если облучение произошло более чем за 3 месяца до включения в исследование
• У пациента должно быть измеримое заболевание по критериям Чесона.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Состояние производительности ECOG < 2.

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Гемоглобин > 9 г/дл (ESA или трансфузии не допускаются) [более 8 г/дл при поражении костного мозга лимфомой]
  • ANC> 1000 (более 750, если есть поражение костного мозга лимфомой)
  • Количество тромбоцитов > 100 000 (более 50 000 при поражении костного мозга лимфомой)
  • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) < 1,5 x ВГН, если субъект не принимает антикоагулянты, пока ПВ или аЧТВ находятся в пределах предполагаемого терапевтического диапазона используемого антикоагулянта
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × верхний предел нормы учреждения (< 5 x ULN при наличии метастазов в печени)
  • Креатинин < 1,5 x ВГН или измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо клиренса креатинина) > 30 мл/мин для субъекта с креатинином > 1,5 x ВГН учреждения
  • общий билирубин ниже установленного значения в 1,5 x ВГН (или прямой билирубин <ВГН, если общий билирубин >1,5 x ВГН)
• Влияние NeoVax и поли-ICLC на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотка) до включения в исследование и в течение 7 дней до начала вакцинации в рамках исследования.
• Пациентки, включенные в исследование, у которых нет менструаций более 2 лет, после гистерэктомии/овариэктомии или после хирургической стерилизации, должны быть готовы использовать либо 2 адекватных барьерных метода, либо барьерный метод плюс гормональный метод контрацепции для предотвращения беременности. или воздерживаться от сексуальной активности на протяжении всего исследования, начиная с визита через 1-4 недели после последней дозы исследуемой терапии. Утвержденные методы контрацепции включают, например; внутриматочная спираль, диафрагма со спермицидом, цервикальный колпачок со спермицидом, мужские презервативы или женский презерватив со спермицидом. Сами по себе спермициды не являются приемлемым методом контрацепции. Участники мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции
• Пациент соглашается предоставить образцы опухоли (из периферической крови, лимфатических узлов или выпота) и нормальной ткани (из слюны) для полного секвенирования экзома и транскриптома.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Дополнительные критерии включения для регистрации лечения

• Участники должны соответствовать следующим критериям (в дополнение к вышеперечисленным), чтобы иметь право на получение лечения вакциной в рамках исследования:
• Можно сконструировать не менее 7 иммунизирующих пептидов.
• Продолжайте соответствовать критериям включения и исключения для регистрации скрининга (примечание: серологический анализ на гепатит B и гепатит C не нужно повторять, если только нет клинического подозрения, что воздействие произошло после этапа скрининга).
• Достигнуты CR, PR или SD без остаточной массы более 5 см в соответствии с критериями Лугано после монотерапии ритуксимабом

Критерий исключения:

• Выздоровел от всех НЯ, вызванных ритуксимабом, до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие. Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
• Предыдущая системная терапия фолликулярной лимфомы, за исключением 4 еженедельных доз ритуксимаба, как это предписано протоколом
• Облучение с паллиативной или лечебной целью в течение 90 дней после скрининга исследования
• Получал ранее терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Предыдущая трансплантация костного мозга или стволовых клеток
• Сопутствующая терапия иммуносупрессивными или иммуномодулирующими средствами; Допустимо длительное применение системных кортикостероидов в дозах 10 мг преднизолона (или эквивалента) по показаниям, отличным от лечения фолликулярной лимфомы. Использование более высоких доз кортикостероидов после первоначальной регистрации допустимо, если дозу преднизолона (или его эквивалента) снижают до 10 мг или меньше, по крайней мере, за 7 дней до введения NeoVax, если кортикостероиды не вводились по поводу фолликулярной лимфомы.
• Использование неонкологической вакцинотерапии для профилактики инфекционных заболеваний в течение 2 недель до любого введения НеоВакс.
• В анамнезе тяжелые аллергические реакции, связанные с какой-либо вакцинотерапией для профилактики инфекционных заболеваний.
• Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание или иммуносупрессивные состояния, за исключением витилиго, диабета 1 типа, остаточного аутоиммунного гипотиреоза, требующего заместительной гормональной терапии, или псориаза, не требующего системного лечения.
• Прогрессирующее заболевание или стабильное заболевание с остаточной массой опухоли > 5 см по данным компьютерной томографии (измеряется по длинной оси) после 4-недельного приема ритуксимаба (только для фазы лечения).
• Любая задокументированная трансформация в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому или фолликулярную лимфому степени 3В.
• В настоящее время требуется постоянное внутривенное введение иммуноглобулина G (ВВИГ)
• Активная инфекция гепатита В или С (см. Календарь исследований в Разделе 10 для скрининговых анализов).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию.
• Любое основное заболевание, психическое состояние или социальная ситуация, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу проведение исследования в соответствии с протоколом или поставить под угрозу оценку НЯ.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку персонализированные неоантигенные пептиды и поли-ICLC являются агентами с неизвестным риском для развивающегося плода. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери персонализированными неоантигенными пептидами и поли-ICLC, кормящие женщины исключены из этого исследования.
• Лица с инвазивным злокачественным новообразованием в анамнезе не подходят, за исключением следующих обстоятельств: рецидив этого злокачественного новообразования; b) лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они диагностированы и лечатся: карцинома in situ молочной железы, полости рта или шейки матки и базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи; c) лица с раком предстательной железы, находящиеся под активным наблюдением, которое, как ожидается, не ограничит их выживаемость до <10 лет.
• Участники с известным поражением ЦНС
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу поли-ICLC.
• ВИЧ-положительные участники, в том числе получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются, поскольку оценка иммунологических конечных точек может быть затруднена вызванными ВИЧ изменениями иммунного статуса и функции пациента.