Vacuna personalizada contra el cáncer con neoantígeno + pembrolizumab después de rituximab para el linfoma folicular

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de linfoma folicular de grado I-IIIA (la patología debe confirmarse en DFCI/BWH)
• Tratamiento planificado con 4 dosis semanales de rituximab.
• Sin tratamiento sistémico previo para el linfoma folicular; se permite la radiación previa con intención paliativa o curativa si la radiación ocurrió más de 3 meses antes del ingreso al estudio
• El paciente debe tener una enfermedad medible según los criterios de Cheson
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG < 2.

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Hemoglobina > 9 g/dl (no se permiten AEE ni transfusiones) [superior a 8 g/dl si hay afectación de la médula ósea por linfoma]
  • ANC > 1000 (superior a 750 si hay compromiso de linfoma de la médula ósea)
  • Recuento de plaquetas >100.000 (superior a 50.000 si hay compromiso de linfoma de la médula ósea)
  • Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté en anticoagulación siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico previsto del anticoagulante utilizado
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad (< 5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
  • Creatinina < 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede utilizar en lugar del aclaramiento de creatinina) > 30 ml/min para sujetos con creatinina > 1,5 x LSN institucional
  • bilirrubina total inferior a institucional 1,5 x ULN (o una bilirrubina directa < ULN si la bilirrubina total es >1,5 x ULN)
• Se desconocen los efectos de NeoVax y poli-ICLC en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa (suero) antes de ingresar al ensayo y dentro de los 7 días anteriores al inicio de la vacunación del estudio.
• Las pacientes inscritas en el estudio, que no han estado libres de menstruación durante más de 2 años, después de una histerectomía/ooforectomía o esterilizadas quirúrgicamente, deben estar dispuestas a usar 2 métodos de barrera adecuados o un método de barrera más un método anticonceptivo hormonal para prevenir el embarazo o abstenerse de la actividad sexual durante todo el estudio, comenzando con la visita de 1 a 4 semanas después de la última dosis de la terapia del estudio. Los métodos anticonceptivos aprobados incluyen, por ejemplo; dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, capuchón cervical con espermicida, condones masculinos o condones femeninos con espermicida. Los espermicidas por sí solos no son un método anticonceptivo aceptable. Los participantes masculinos deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado
• El paciente está de acuerdo en permitir que se envíen muestras de tumor (de sangre periférica, ganglio linfático o efusión) y de tejido normal (de saliva) para la secuenciación completa del exoma y transcriptoma.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios Adicionales de Inclusión para Registro de Tratamiento

• Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios (además de los anteriores) para ser elegibles para proceder a recibir el tratamiento de vacunas en el estudio:
• Se pueden diseñar al menos 7 péptidos inmunizantes
• Continuar cumpliendo con los criterios de inclusión y exclusión para el registro de detección (nota: las serologías de hepatitis B y hepatitis C no necesitan repetirse a menos que haya una preocupación clínica de que se haya producido una exposición desde la fase de detección).
• Logró una CR, PR o SD sin masa residual mayor de 5 cm según los criterios de Lugano después de administrar rituximab como agente único por

Criterio de exclusión:

• Recuperado de todos los AA debido a rituximab a ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles. Nota: si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Tratamiento sistémico previo para el linfoma folicular con la excepción de 4 dosis semanales de rituximab según lo prescrito por protocolo
• Radiación con intención paliativa o curativa dentro de los 90 días posteriores a la selección del estudio
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Trasplante previo de médula ósea o células madre
• Terapia concomitante con agentes inmunosupresores o inmunomoduladores; Es aceptable el uso crónico de corticosteroides sistémicos en dosis de 10 mg de prednisona (o equivalente) para indicaciones distintas al tratamiento del linfoma folicular. El uso de dosis más altas de corticosteroides después del registro inicial es aceptable si se reduce a 10 mg de prednisona (o equivalente) o menos al menos 7 días antes de la administración de NeoVax, siempre que los corticosteroides no se hayan administrado para el linfoma folicular.
• Uso de una terapia de vacuna no oncológica para la prevención de enfermedades infecciosas dentro de las 2 semanas anteriores a cualquier administración de NeoVax.
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves atribuidas a cualquier tratamiento vacunal para la prevención de enfermedades infecciosas.
• Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada o afecciones inmunosupresoras, con la excepción de vitíligo, diabetes tipo 1, hipotiroidismo autoinmune residual que requiere reemplazo hormonal o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico.
• Enfermedad progresiva o enfermedad estable con masa tumoral residual > 5 cm por tomografía computarizada (medida como eje largo) después de 4 dosis semanales de rituximab (solo para la fase de tratamiento).
• Cualquier transformación documentada a linfoma difuso de células B grandes o linfoma folicular de grado 3B.
• Actualmente requiere inmunoglobulina G intravenosa crónica (IGIV)
• Infección activa con hepatitis B o C (consulte el Calendario de estudios en la Sección 10 para conocer los ensayos de detección).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca.
• Cualquier condición médica subyacente, condición psiquiátrica o situación social que, en opinión del investigador, comprometería la administración del estudio según el protocolo o comprometería la evaluación de EA.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los péptidos de neoantígeno personalizados y el poli-ICLC son agentes con riesgos desconocidos para el feto en desarrollo. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con péptidos de neoantígeno personalizados y poli-ICLC, las mujeres lactantes están excluidas de este estudio.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna invasiva no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias: a) las personas con antecedentes de una neoplasia maligna invasiva son elegibles si han estado libres de enfermedad durante al menos 3 años y el investigador considera que tienen bajo riesgo de recurrencia de esa malignidad; b) las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnostica y trata: carcinoma in situ de mama, cavidad oral o cuello uterino y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel; c) individuos con cáncer de próstata manejados con vigilancia activa que no se espera que limite su supervivencia a <10 años.
• Participantes con afectación conocida del SNC
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a poli-ICLC.
• Los participantes seropositivos, incluidos los que reciben terapia antirretroviral combinada, no son elegibles porque la evaluación de los criterios de valoración inmunológicos puede confundirse con las alteraciones inducidas por el VIH en el estado y la función inmunitarios del paciente.