Nivolumab、Ipilimumab 和短程放疗用于新诊断的 MGMT 未甲基化胶质母细胞瘤成人

纳入标准：

• 年龄≥18 岁的男性或女性受试者。
• 胶质母细胞瘤或神经胶质肉瘤的组织病理学证据，WHO IV 级。
• 中央检测未甲基化（即未甲基化）的肿瘤 MGMT 启动子 DNA。
• 最大肿瘤直径（包括残留肿瘤和切除腔，如果受试者进行了肿瘤切除而不是仅立体定向活检）为 6.6 厘米或更小。 允许的最大肿瘤大小源自估计的最大放疗计划靶体积 (PTV) 150 cm3。
• 受试者之前不得接受过手术以外的任何标准或研究性抗肿瘤治疗，并且不得打算接受除研究方案以外的任何标准或研究性抗肿瘤治疗。
• Karnofsky 表现状态（附录 2）≥60。
• 如果无法提交肿瘤块，则可提供肿瘤表面积至少为 1 平方厘米的石蜡包埋或冷冻肿瘤组织块，或 20 张来自胶质母细胞瘤组织标本的未染色载玻片。
• 受试者必须在第一次胶质母细胞瘤诊断性手术后 6 周内开始研究药物。
• 从研究治疗开始，手术切除至少间隔 2 周，立体定向活检间隔至少 1 周。
• 必须在首次接受研究治疗后 7 天内获得对比增强 MRI。

• 足够的血液学、肝和肾功能定义为

  • 白细胞计数 ≥ 2.0 x 109/L
  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L
  • 血小板计数 ≥ 100 x 109/L
  • 血红蛋白 > 9 克/分升
  • 根据 Cockcroft-Gault 公式或当地机构标准方法，血清肌酐≤1.5 x 正常值上限 (ULN) 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 x ULN
  • 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（患有吉尔伯特综合征的受试者除外，他们的总胆红素可能 < 3.0 mg/dL）

• 有生育能力的女性 (WOCBP) 和有生育能力的男性必须同意在服用研究药物期间使用高效避孕措施（任何每年失败率低于 1% 的避孕方法）并持续 23 周（对于女性） ) 或最后一剂研究药物后 31 周（对于男性）。

  1. WOCBP 必须在研究药物开始后 24 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验。
  2. WOCBP 被定义为任何经历过月经初潮且未接受绝育手术（子宫切除术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性。 绝经在临床上被定义为 45 岁以上的女性在没有其他生物学或生理原因的情况下闭经 12 个月。 此外，55 岁以下女性的血清促卵泡激素 (FSH) 水平必须低于 40 mIU/mL 才能定义为绝经后。
  3. 接受 nivolumab 的 WOCBP 将被指示在最后一剂研究产品后坚持避孕 23 周。 接受 nivolumab 且与 WOCBP 性活跃的男性将被指示在最后一剂研究产品后坚持避孕 31 周。 这些持续时间是使用 nivolumab 的半衰期上限（25 天）计算的，并且基于协议要求，即 WOCBP 使用避孕措施 5 个半衰期加上 30 天，而与 WOCBP 性活跃的男性使用避孕措施5 个半衰期加上 90 天。
  4. 高效的避孕措施包括： 在筛选前稳定使用口服避孕药，例如联合雌激素和孕激素，以及仅使用孕激素的激素避孕药或其他处方药避孕药 2 个或更多月经周期；宫内节育器 [IUD]；宫内激素释放系统 (IUS)；双侧输卵管结扎；输精管切除术和性禁欲。
  5. 有记录的输精管结扎术的男性不需要避孕。
  6. 对于有记录的子宫切除术或输卵管结扎术的女性，不需要进行妊娠试验和避孕。
  7. 妇女不得哺乳。
• 愿意并能够在任何研究相关程序之前提供书面知情同意书。
• 能够并愿意遵守所有研究要求，包括预定的访问、治疗计划、实验室测试和其他与研究相关的程序。

排除标准：

• 既往使用过手术以外的任何标准或研究性抗肿瘤治疗
• 计划参与另一项研究药物或研究设备的研究，或计划使用旨在治疗神经胶质瘤的任何其他药物或治疗设备。
• 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 抗体或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或免疫检查点通路的抗体或药物进行全身治疗。
• 原发性脑干或脊髓肿瘤。
• 弥漫性软脑膜胶质瘤病。
• 肿瘤中 IDH1 或 IDH2 基因的已知突变，因为具有这些突变的胶质母细胞瘤具有不同的生物学特性，并且与改善的预后相关。

• 在研究药物给药后 14 天内，使用免疫抑制剂量的皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗。

  1. 在开颅手术或立体定向活检后接受标准大剂量类固醇逐渐减量的受试者可能在注册后 14 天内接受了更高剂量的皮质类固醇，但在开始前 5 天内必须每天服用剂量 < 10 mg 泼尼松或生物等效剂量研究药物。
  2. 允许通过已知会导致最小全身暴露的途径给予类固醇 [即鼻内、眼内、吸入、局部或局部注射（例如，关节内注射）皮质类固醇（<5% 的体表面积）]没有活动性自身免疫性疾病。
  3. 如果在没有活动性自身免疫性疾病的情况下类固醇剂量≤ 10 mg 泼尼松或生物等效剂量，则需要使用皮质类固醇进行肾上腺替代的受试者符合条件。
  4. 允许使用类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）。

• 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病。 以下条件不排除（允许具有以下条件的受试者）：

  a. 患有 I 型糖尿病、白斑病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症患者，或不需要全身免疫抑制治疗的牛皮癣患者，或在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的自身免疫性疾病患者。

• 先前的器官移植，包括同种异体干细胞移植。
• 在过去 5 年内有活动性非感染性肺炎的已知病史或任何证据。
• 已知严重（NCI-CTCAE v4.03 3 级或 4 级）输液相关过敏或急性超敏反应归因于任何单克隆抗体、任何过敏反应史或不受控制的哮喘（即部分控制哮喘的 3 个或更多特征）。
• 无法耐受 MRI，或有 MRI 禁忌症。
• 需要全身治疗的活动性感染。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症。
• 乙型肝炎病毒表面抗原（HBV sAg）或丙型肝炎病毒（HCV抗体）检测呈阳性，提示急性或慢性感染。
• 研究药物首次给药后 4 周内和试验期间禁止接种疫苗，灭活疫苗除外。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 临床显着（即活动性）心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月）、心肌梗塞（入组前 < 6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（≥纽约心脏协会分类 II 级） )，或需要药物治疗的严重心律失常。
• 患有另一种活动性癌症的患者[不包括基底细胞癌、原位宫颈癌或原位黑色素瘤]。 允许有其他癌症的既往病史，只要在前 2 年内没有活动性疾病。
• 所有其他不稳定、严重或慢性的医学或精神疾病，包括结肠炎、炎症性肠病、肺炎、肺纤维化、最近（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为、已知的酒精或药物滥用，或可能增加的实验室异常与研究参与或研究治疗给药相关的风险或可能干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。