新たに診断されたMGMT非メチル化膠芽腫の成人におけるニボルマブ、イピリムマブ、および短期コース放射線療法

包含基準:

• -18歳以上の男性または女性の被験者。
• -神経膠芽腫または神経膠肉腫の組織病理学的証拠、WHOグレードIV。
• 中央検査でメチル化されていない（すなわち、メチル化されていない）腫瘍MGMTプロモーターDNA。
• -最大腫瘍直径（対象が定位生検のみではなく腫瘍切除を受けた場合の残存腫瘍および切除腔を含む）6.6 cm以下。 許容される最大腫瘍サイズは、150 cm3 の推定最大放射線治療計画標的体積 (PTV) から導き出されます。
• 被験者は、手術以外の標準的または治験的抗腫瘍療法を以前に受けてはならず、試験レジメン以外の標準的または治験的抗腫瘍療法を受けるつもりはありません。
• -60以上のカルノフスキーパフォーマンスステータス（付録2）。
• 腫瘍表面積が 1 cm2 以上のパラフィン包埋または凍結腫瘍組織ブロック、または腫瘍ブロックを提出できない場合は神経膠芽腫組織標本からの 20 枚の未染色スライドの入手可能性。
• -被験者は、膠芽腫の最初の診断手術から6週間以内に治験薬を開始する必要があります。
• -研究治療の開始から、外科的切除の場合は少なくとも2週間、定位生検の場合は1週間の間隔。
• 造影MRIは、研究治療の最初の投与から7日以内に取得する必要があります。

• 以下によって定義される適切な血液、肝臓、および腎機能

  • 白血球数≧2.0×109/L
  • 絶対好中球数≧1.5×109/L
  • 血小板数≧100×109/L
  • ヘモグロビン > 9 g/dL
  • -血清クレアチニン≤1.5 x 正常上限（ULN）またはクレアチニンクリアランス（CrCl） ≥ 40 mL/分、Cockcroft-Gault式または現地の機関標準法による
  • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3 x ULN
  • -総ビリルビン≤1.5 x ULN（総ビリルビンが3.0 mg / dL未満のギルバート症候群の被験者を除く）

• 出産の可能性がある女性 (WOCBP) および子供の父親になることができる男性は、治験薬および 23 週間 (女性の場合) の間、非常に効果的な避妊法 (失敗率が年間 1% 未満の避妊法) を使用することに同意する必要があります。 ）または治験薬の最終投与後31週間（男性の場合）。

  1. -WOCBPは、治験薬の開始から24時間以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。
  2. WOCBP は、初経を経験し、外科的不妊手術 (子宮摘出術または両側卵巣摘出術) を受けていない、または閉経後ではない女性として定義されます。 更年期障害は、他の生物学的または生理学的原因がない 45 歳以上の女性の 12 か月の無月経として臨床的に定義されます。 さらに、55 歳未満の女性が閉経後と定義されるには、血清卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルが 40 mIU/mL 未満であることが記録されている必要があります。
  3. ニボルマブを投与されているWOCBPは、治験薬の最終投与後23週間は避妊を遵守するように指示されます。 ニボルマブを投与され、WOCBP で性的に活発な男性は、治験薬の最終投与後 31 週間は避妊を厳守するように指示されます。 これらの期間は、ニボルマブの半減期の上限 (25 日) を使用して計算されており、WOCBP は半減期の 5 日間プラス 30 日間避妊を使用し、WOCBP で性的に活発な男性は 30 日間避妊を使用するというプロトコル要件に基づいています。半減期5回プラス90日。
  4. 非常に効果的な避妊手段には次のようなものがあります。エストロゲンとプロゲストーゲンの組み合わせやプロゲストーゲンのみのホルモン避妊薬などの経口避妊薬またはその他の処方薬による避妊薬を、スクリーニング前の 2 回以上の月経周期で安定して使用する。子宮内器具 [IUD];子宮内ホルモン放出システム (IUS);両側卵管結紮;精管切除と性的禁欲。
  5. 精管切除が記録されている男性には避妊は必要ありません。
  6. 子宮摘出術または卵管結紮が記録されている女性には、妊娠検査と避妊は必要ありません。
  7. 女性は授乳してはいけません。
• -研究に関連する手順の前に、書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、提供できる。
• -予定された訪問、治療計画、臨床検査、およびその他の研究関連手順を含む、すべての研究要件を順守する能力と意欲。

除外基準:

• -手術以外の標準または治験中の抗腫瘍療法の以前の使用
• -治験薬または治験機器の別の研究への計画的な参加、または神経膠腫の治療を目的とした他の薬剤または治療機器の計画的な使用。
• -抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4抗体、またはT細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬物による以前の全身治療。
• 原発性脳幹または脊髄腫瘍。
• びまん性軟膜神経膠腫症。
• 腫瘍内の IDH1 または IDH2 遺伝子の既知の変異。これらの変異を伴う神経膠芽腫は生物学が異なり、予後の改善に関連しているため。

• -免疫抑制用量のコルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または治験薬投与から14日以内の他の免疫抑制薬による全身治療。

  1. -開頭術または定位生検後の標準的な高用量ステロイド漸減中の被験者は、登録から14日以内に高用量のコルチコステロイドを投与された可能性がありますが、投与開始前の5日以内に、1日あたり10 mg未満のプレドニゾンまたは生物学的同等物でなければなりません研究薬。
  2. 最小限の全身曝露をもたらすことが知られている経路によるステロイドの投与[すなわち、鼻腔内、眼内、吸入、局所、または局所注射（関節内注射など）コルチコステロイド（体表面積の<5％）]は、アクティブな自己免疫疾患がないこと。
  3. -コルチコステロイドによる副腎置換を必要とする被験者は、ステロイドが1日あたり≤10 mgのプレドニゾンまたは生物学的同等の用量である場合、アクティブな自己免疫疾患はありません。
  4. 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）は許可されています。

• -免疫刺激剤を受けると悪化する可能性のある活動性の自己免疫疾患。 次の条件は除外ではありません (次の条件を持つ被験者は許可されます)。

  a.I型糖尿病、白斑、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残留甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症、または全身免疫抑制治療を必要としない乾癬、または外部トリガーの非存在下で再発が予想されない自己免疫状態を有する患者。

• -同種幹細胞移植を含む以前の臓器移植。
• -過去5年以内の活動性の非感染性肺炎の既知の病歴、またはその証拠。
• -既知の重度の（NCI-CTCAE v4.03グレード3または4）注入関連アレルギーまたは急性過敏症反応に起因するモノクローナル抗体、アナフィラキシーの既往、または制御されていない喘息（つまり、部分的に制御された喘息の3つ以上の特徴）。
• MRIに耐えられない、またはMRIに禁忌がある。
• -全身療法を必要とする活動性感染症。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群の検査で陽性となった既知の病歴。
• -急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルス表面抗原（HBV sAg）またはC型肝炎ウイルス（HCV抗体）の陽性検査。
• 治験薬の初回投与から4週間以内および治験中のワクチン接種は、不活化ワクチンの投与を除いて禁止されています。 注：注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般的に不活化インフルエンザワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (Flu-Mist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
• -臨床的に重要な（すなわち、アクティブな）心血管疾患：脳血管障害/脳卒中（登録前6か月未満）、心筋梗塞（登録前6か月未満）、不安定狭心症、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会分類クラスII以上） )、または投薬を必要とする深刻な不整脈。
• -別の活動性がんの患者[基底細胞がん、上皮内子宮頸がんまたは上皮内黒色腫を除く]。 過去2年間に活動性疾患がなかった限り、他のがんの既往歴は許可されます。
• 大腸炎、炎症性腸疾患、肺炎、肺線維症、最近（過去1年以内）または積極的な自殺念慮または行動、既知のアルコールまたは薬物乱用、または増加する可能性のある検査異常を含む、他のすべての不安定、重度、または慢性の医学的または精神医学的状態研究参加または研究治療の管理に関連するリスク、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、研究者の判断で、患者をこの研究への参加に不適切にする可能性があります。