Nivolumab, Ipilimumab és rövid távú sugárterápia újonnan diagnosztizált, MGMT nem metilált glioblasztómában szenvedő felnőtteknél

Bevételi kritériumok:

• 18 év feletti férfi vagy női alanyok.
• A glioblasztóma vagy gliosarcoma hisztopatológiai bizonyítéka, WHO IV.
• A tumor MGMT promoter DNS nem metilált (azaz nem metilált) központi teszteléssel.
• A tumor maximális átmérője (beleértve a reziduális daganatot és a reszekciós üreget is, ha az alanyoknál nem csak sztereotaktikus biopsziát, hanem tumorreszekciót is végeztek) 6,6 cm vagy kevesebb. A megengedett maximális tumorméret a 150 cm3-es becsült maximális sugárterápiás tervezési céltérfogatból (PTV) származik.
• Az alanyok nem részesülhetnek előzetesen standard vagy vizsgálati daganatellenes terápiában, kivéve a műtétet, és nem állhatnak szándékában a vizsgálati rendtől eltérő szokásos vagy vizsgálati daganatellenes terápiában részesülni.
• Karnofsky teljesítmény állapota (2. függelék) ≥60.
• Paraffinba ágyazott vagy fagyasztott tumorszövet blokk rendelkezésre állása legalább 1 cm2 tumorfelülettel, vagy 20 festetlen tárgylemez a glioblasztóma szövetmintából, ha tumorblokk nem nyújtható be.
• Az alanyoknak a glioblasztóma első diagnosztikai műtététől számított 6 héten belül el kell kezdeniük a vizsgálati szert.
• A vizsgálati kezelés kezdetétől számítva legalább 2 hét a műtéti reszekció és 1 hét a sztereotaxiás biopszia esetén.
• A kontrasztanyagos MRI-t a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül kell elvégezni.

• Megfelelő hematológiai, máj- és vesefunkció határozza meg

  • Fehérvérsejtszám ≥ 2,0 x 109/L
  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 109/L
  • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobin > 9 g/dl
  • A szérum kreatinin ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy kreatinin-clearance (CrCl) ≥ 40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet vagy a helyi intézményi standard módszer szerint
  • Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 3 x ULN
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin < 3,0 mg/dl lehet)

• A fogamzóképes nőknek (WOCBP) és a gyermeket nemzőképes férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak (bármilyen fogamzásgátló módszer, amelynek sikertelenségi aránya kevesebb, mint évi 1%) a vizsgálati gyógyszer szedése alatt és 23 hétig (nők esetében). ) vagy 31 héttel (férfiak esetében) a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után.

  1. A WOCBP-nek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie a vizsgálati gyógyszer megkezdését követő 24 órán belül.
  2. WOCBP-nek minősül minden olyan nő, akinek menarche volt, és nem esett át sebészeti sterilizáláson (histerektómia vagy kétoldali petefészek-eltávolítás), vagy aki nem posztmenopauzás. Klinikailag a menopauza 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti nőnél, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában. Ezen túlmenően, az 55 év alatti nők dokumentált szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjének 40 mIU/ml alatt kell lennie ahhoz, hogy posztmenopauzásnak minősüljenek.
  3. A nivolumabot kapó WOCBP-t utasítják, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagját követően 23 hétig tartsa be a fogamzásgátlást. A nivolumabot kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagja után 31 hétig tartsák be a fogamzásgátlást. Ezeket az időtartamokat a nivolumab felezési idejének felső határának (25 nap) felhasználásával számították ki, és azon protokollkövetelményen alapulnak, hogy a WOCBP 5 felezési idejére plusz 30 napig fogamzásgátlást kell alkalmaznia, és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiak fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. 5 felezési idő plusz 90 nap.
  4. A rendkívül hatékony fogamzásgátló intézkedések közé tartoznak a következők: orális fogamzásgátlók, például kombinált ösztrogén és progesztogén és csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás vagy más, vényköteles gyógyszerészeti fogamzásgátlók 2 vagy több menstruációs cikluson keresztül történő alkalmazása a szűrés előtt; méhen belüli eszköz [IUD]; intrauterin hormon-felszabadító rendszer (IUS); kétoldali petevezeték lekötés; vazektómia és szexuális absztinencia.
  5. A dokumentált vazektómián átesett férfiak esetében nem szükséges fogamzásgátlás.
  6. Terhességi vizsgálatra és fogamzásgátlásra nincs szükség dokumentált méheltávolításon vagy petevezeték-lekötésen átesett nők esetében.
  7. A nők nem szoptathatnak.
• Bármilyen vizsgálattal kapcsolatos eljárás előtt hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni.
• Képesség és hajlandóság az összes vizsgálati követelménynek való megfelelésre, beleértve az ütemezett látogatásokat, a kezelési terveket, a laboratóriumi vizsgálatokat és a tanulmányokkal kapcsolatos egyéb eljárásokat.

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen szokásos vagy vizsgálati daganatellenes terápia előzetes alkalmazása, kivéve a műtétet
• Vizsgálati szer vagy vizsgálóeszköz másik vizsgálatában való tervezett részvétel, vagy bármely más, glióma kezelésére szánt szer vagy terápiás eszköz tervezett alkalmazása.
• Előzetes szisztémás kezelés anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antitesttel vagy bármely más olyan antitesttel vagy gyógyszerrel, amely kifejezetten a T-sejt kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozza meg.
• Elsődleges agytörzs vagy gerincvelő daganat.
• Diffúz leptomeningealis gliomatosis.
• Az IDH1 vagy IDH2 gének ismert mutációja a tumorban, mivel az ezekkel a mutációkkal rendelkező glioblasztómák eltérő biológiájúak, és jobb prognózissal járnak.

• Szisztémás kezelés vagy immunszuppresszív dózisú kortikoszteroidokkal (>10 mg napi prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül.

  1. Azok az alanyok, akik szokásos nagy dózisú szteroid csökkentést kaptak craniotomia vagy sztereotaxiás biopszia után, nagyobb dózisú kortikoszteroidot kaphattak a regisztrációt követő 14 napon belül, azonban napi 10 mg-nál kisebb prednizon vagy bioekvivalens napi adagot kell kapniuk a kezelés megkezdése előtti 5 napon belül. tanulmányi gyógyszer.
  2. A szteroidok olyan úton történő beadása, amelyről ismert, hogy minimális szisztémás expozíciót eredményez [azaz intranazális, intraokuláris, inhalációs, helyi vagy lokális injekció (pl. intraartikuláris injekció) kortikoszteroidok (a testfelület <5%-a)] megengedett aktív autoimmun betegség hiánya.
  3. A kortikoszteroidokkal végzett mellékvese pótlásra szoruló alanyok jogosultak, ha a szteroidok napi adagja ≤ 10 mg prednizon vagy biológiailag egyenértékű, aktív autoimmun betegség hiányában.
  4. A szteroidok túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció) megengedettek.

• Aktív autoimmun betegség, amely súlyosbodhat immunstimuláló szer alkalmazásakor. A következő feltételek nem jelentenek kizárást (az alábbi feltételekkel rendelkező alanyok megengedettek):

  a.I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, autoimmun állapotból adódó reziduális hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő betegek, akik csak hormonpótlást igényelnek, vagy pikkelysömörben szenvednek, amely nem igényel szisztémás immunszuppresszív kezelést, vagy olyan autoimmun állapotok, amelyek külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújulnak.

• Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt.
• Aktív, nem fertőző tüdőgyulladás ismert anamnézisében vagy bármely bizonyítékában az elmúlt 5 évben.
• Ismert súlyos (NCI-CTCAE v4.03, 3. vagy 4. fokozat) infúzióval összefüggő allergia vagy akut túlérzékenységi reakció, amely bármely monoklonális antitestnek tulajdonítható, bármely anamnézisben szereplő anafilaxia vagy kontrollálatlan asztma (azaz a részlegesen kontrollált asztma 3 vagy több jellemzője).
• Nem tolerálja az MRI-t, vagy ellenjavallt az MRI-re.
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív tesztet végeztek humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára.
• Pozitív teszt a hepatitis B vírus felszíni antigénjére (HBV sAg) vagy hepatitis C vírusra (HCV antitest), ami akut vagy krónikus fertőzésre utal.
• A vizsgálati gyógyszer első adagját követő 4 héten belül és a vizsgálatok ideje alatt a vakcinázás tilos, kivéve az inaktivált vakcinák beadását. Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.
• Klinikailag szignifikáns (vagyis aktív) szív- és érrendszeri betegség: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívizominfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (≥ New York Heart Association Classification Class II. ), vagy súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel.
• Más aktív rákban szenvedő betegek [kivéve a bazálissejtes karcinómát, az in situ méhnyakrákot vagy a melanomát in situ]. Más rák korábbi kórtörténete megengedett, feltéve, hogy az előző 2 évben nem volt aktív betegség.
• Minden egyéb instabil, súlyos vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, beleértve a vastagbélgyulladást, a gyulladásos bélbetegséget, a tüdőgyulladást, a tüdőfibrózist, a közelmúltban (az elmúlt egy éven belüli) vagy aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést, ismert alkohol- vagy kábítószerrel való visszaélést vagy laboratóriumi eltéréseket, amelyek fokozhatják a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázat, vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tenné a pácienst a vizsgálatba való belépésre.