Nivolumabi, ipilimumabi ja lyhytaikainen sädehoito aikuisilla, joilla on äskettäin diagnosoitu MGMT metyloitumaton glioblastooma

Sisällyttämiskriteerit:

• ≥18-vuotiaat mies- tai naispuoliset koehenkilöt.
• Histopatologiset todisteet glioblastoomasta tai gliosarkoomasta, WHO-aste IV.
• Kasvaimen MGMT-promoottorin DNA:ta ei ole metyloitu (eli metyloitumaton) keskustestauksella.
• Kasvaimen maksimihalkaisija (mukaan lukien jäännöskasvain ja resektioontelo, jos koehenkilöillä oli kasvainresektio pelkän stereotaktisen biopsian sijaan) 6,6 cm tai vähemmän. Suurin sallittu kasvaimen koko on johdettu 150 cm3:n arvioidusta suurimmasta sädehoidon suunnittelun kohdetilavuudesta (PTV).
• Koehenkilöt eivät saa olla saaneet mitään aiempaa tavanomaista tai tutkittavaa kasvainten vastaista hoitoa leikkauksen lisäksi, eivätkä he saa aikoa saada mitään muuta tavanomaista tai tutkittavaa kasvainten vastaista hoitoa kuin tutkimusohjelmaa.
• Karnofskyn suorituskykytila ​​(Liite 2) ≥60.
• Saatavilla on parafiiniin upotettu tai jäädytetty kasvainkudoslohko, jonka kasvainpinta-ala on vähintään 1 cm2, tai 20 värjäämätöntä objektilasia glioblastoomakudosnäytteestä, jos kasvainlohkoa ei voida toimittaa.
• Koehenkilöiden on aloitettava tutkimusaine 6 viikon kuluessa ensimmäisestä glioblastooman diagnostisesta leikkauksesta.
• Vähintään 2 viikon tauko kirurgista resektiota varten ja 1 viikko stereotaktista biopsiaa varten tutkimushoidon alusta.
• Varjoaineella tehostettu MRI on otettava 7 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.

• Riittävä hematologinen, maksan ja munuaisten toiminta määritellään

  • Valkosolujen määrä ≥ 2,0 x 109/l
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/l
  • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l
  • Hemoglobiini > 9 g/dl
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan tai paikallisen laitoksen standardimenetelmän mukaan
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x ULN
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl)

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja miesten, jotka voivat saada lapsen, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä (mikä tahansa ehkäisymenetelmä, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa) tutkimuslääkehoidon aikana ja 23 viikon ajan (naisille) ) tai 31 viikkoa (miehillä) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

  1. WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 24 tunnin kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta.
  2. WOCBP määritellään naiseksi, jolla on kuukautiset ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalisella. Vaihdevuodet määritellään kliinisesti 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiaiden naisten seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tason on oltava alle 40 mIU/ml, jotta se voidaan määritellä postmenopausaaliseksi.
  3. Nivolumabia saavaa WOCBP:tä neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 23 viikon ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen. Nivolumabia saavia miehiä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 31 viikon ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen. Nämä kestoajat on laskettu käyttämällä nivolumabin puoliintumisajan ylärajaa (25 päivää), ja ne perustuvat protokollan vaatimukseen, jonka mukaan WOCBP käyttää ehkäisyä 5 puoliintumisajan ja 30 päivän ajan ja miehet, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, käyttävät ehkäisyä 5 puoliintumisaikaa plus 90 päivää.
  4. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat: suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden, kuten estrogeenin ja progestiinin ja vain progestiinin yhdistelmähormonaalisen ehkäisyn tai muiden reseptilääkkeiden raskaudenehkäisyvalmisteiden vakaa käyttö 2 tai useamman kuukautiskierron ajan ennen seulontaa; kohdunsisäinen laite [IUD]; kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS); kahdenvälinen munanjohtimien ligaatio; vasektomia ja seksuaalinen raittius.
  5. Ehkäisyä ei vaadita miehiltä, ​​joilla on dokumentoitu vasektomia.
  6. Raskaustestiä ja ehkäisyä ei vaadita naisilta, joilta on dokumentoitu kohdunpoisto tai munanjohdinsidonta.
  7. Naiset eivät saa imettää.
• Halukas ja kykenevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä.
• Kyky ja halu noudattaa kaikkia tutkimusvaatimuksia, mukaan lukien aikataulutetut vierailut, hoitosuunnitelmat, laboratoriotutkimukset ja muut tutkimukseen liittyvät toimenpiteet.

Poissulkemiskriteerit:

• Minkä tahansa muun tavanomaisen tai tutkittavan kasvainten vastaisen hoidon kuin leikkauksen aiempi käyttö
• Suunniteltu osallistuminen toiseen tutkimusaineen tai tutkimuslaitteen tutkimukseen tai minkä tahansa muun gliooman hoitoon tarkoitetun aineen tai terapeuttisen laitteen suunniteltu käyttö.
• Aikaisempi systeeminen hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-vasta-aineella tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen kostimulaatioon tai immuunitarkastuspisteiden reitteihin.
• Primaarinen aivorungon tai selkäytimen kasvain.
• Diffuusi leptomeningeaalinen gliomatoosi.
• IDH1- tai IDH2-geenien tunnettu mutaatio kasvaimessa, koska näitä mutaatioita sisältävillä glioblastoomilla on erilainen biologia ja ne liittyvät parantuneeseen ennusteeseen.

• Systeeminen hoito joko immunosuppressiivisilla annoksilla kortikosteroideja (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta.

  1. Potilaat, jotka saavat tavallista suuren annoksen steroidia kapenevalle kallonpoiston tai stereotaktisen biopsian jälkeen, ovat saattaneet saada suuremman annoksen kortikosteroideja 14 päivän kuluessa rekisteröinnistä, mutta heidän on oltava < 10 mg vuorokaudessa prednisonia tai bioekvivalenttia vuorokaudessa 5 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista. tutkia lääkettä.
  2. Steroidien antaminen reittiä pitkin, jonka tiedetään johtavan minimaaliseen systeemiseen altistumiseen [eli nenänsisäinen, silmänsisäinen, inhaloitava, paikallinen tai paikallinen injektio (esim. nivelensisäinen injektio) kortikosteroidit (<5 % kehon pinta-alasta)] on sallittua aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuminen.
  3. Potilaat, jotka tarvitsevat lisämunuaisen korvaamista kortikosteroideilla, ovat kelvollisia, jos steroidien annoksia on ≤ 10 mg prednisonia tai bioekvivalenttia vuorokaudessa aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa.
  4. Steroidit yliherkkyysreaktioiden esilääkityksenä (esim. TT-esilääkitys) ovat sallittuja.

• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua, kun saa immunostimuloivaa ainetta. Seuraavat ehdot eivät ole poissulkevia (kohteet, joilla on seuraavat ehdot, ovat sallittuja):

  a. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös hypo- tai hypertyreoosi, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, tai psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä immunosuppressiivista hoitoa, tai autoimmuunisairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta.

• Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto.
• Tiedossa oleva aktiivinen, ei-tarttuva keuhkokuume tai näyttöä siitä viimeisen viiden vuoden aikana.
• Tunnettu vakava (NCI-CTCAE v4.03 Grade 3 tai 4) infuusioon liittyvä allergia tai akuutti yliherkkyysreaktio, joka johtuu mistä tahansa monoklonaalisesta vasta-aineesta, aiempaa anafylaksiasta tai hallitsemattomasta astmasta (eli kolme tai useampia osittain hallitun astman piirteitä).
• Ei kestä magneettikuvausta tai sinulla on vasta-aihe magneettikuvaukseen.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Tiedossa oleva positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän varalta.
• Positiivinen testi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBV sAg) tai hepatiitti C -virukselle (HCV-vasta-aine), mikä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon.
• Rokotus 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta ja kokeiden aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden antamista. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), sydäninfarkti (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (≥ New York Heart Associationin luokitusluokka II ) tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä.
• Potilaat, joilla on jokin muu aktiivinen syöpä [lukuun ottamatta tyvisolusyöpää, kohdunkaulan karsinoomaa in situ tai melanoomaa in situ]. Muun syövän aiempi historia on sallittu, kunhan edellisen 2 vuoden aikana ei ole ollut aktiivista sairautta.
• Kaikki muut epästabiilit, vaikeat tai krooniset lääketieteelliset tai psykiatriset tilat, mukaan lukien paksusuolitulehdus, tulehduksellinen suolistosairaus, keuhkotulehdus, keuhkofibroosi, äskettäin (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen, tunnettu alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö tai laboratoriopoikkeamat, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvä riski tai se voi häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tekisi tutkijan arvion mukaan potilaan sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen.